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Chronische eosinophile Leukämie

Chronische Eosinophile Leukaemie

Chronische eosinophile Leukämie ist eine seltene myeloische maligne Erkrankung, die durch primäre Eosinophilie und progressive Organschäden gekennzeichnet ist. Die Diagnose dieser Krankheit und Unterscheidung von dem idiopathischen hypereosinophilen Syndrom erfordert den Nachweis von bestimmten Mutationen, der Klonalität von Eosinophilen oder vermehrten eosinophilen Vorläufern im Knochenmark oder Blut.

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Symptome

Eosinophilie ist das Hauptmerkmal von CEL und anderen hämatologischen Erkrankungen und eine Erhöhung der Eosinophilen wird häufig im Rahmen von Routineuntersuchungen nachgewiesen. Gleichzeitig kann eine Neutrophilie oder Basophilie, Anämie, Thrombozytopenie oder Thrombozytose bestehen [3]. CEL ist mit progressivem Endorganschaden verbunden und Patienten können eine Vielzahl von allgemeinen und lokalen Symptomen entwickeln. Häufige Allgemeinsymptome sind Müdigkeit und Schwäche, manchmal Fieber. Alle Gewebe sind auf Blutversorgung angewiesen und sind somit anfällig für Infiltration mit Eosinophilen, am häufigsten entstehen dermatologische, pulmonale und gastrointestinale Symptome:

Das breite Spektrum der Endorganschäden durch Eosinophilie wird an anderer Stelle aufgeführt [11].

Enzephalopathie
  • […] pulmonale und gastrointestinale Symptome: Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz Rhinitis, Husten, Dyspnoe, möglicherweise aufgrund einer Lungenfibrose Gastritis, Enteritis, Diarrhoe Endokardschädigung, Thromboembolie Progressive Herzinsuffizienz, Myalgie Enzephalopathie[symptoma.com]
Herzinsuffizienz
  • Im Falle von IHS, wird dieser Zustand als Löffler-Endokarditis bezeichnet und kann zu Herzinsuffizienz und Tod führen.[symptoma.com]
Husten
  • Die Einlagerung von Eosinophilen verursacht in erster Linie dermatologische, Lungen- und Magen-Darm-Symptome, zum Beispiel Hautausschlag, Schnupfen, Husten, Atembeschwerden und Bauchschmerzen.[symptoma.com]
Dyspnoe
  • Alle Gewebe sind auf Blutversorgung angewiesen und sind somit anfällig für Infiltration mit Eosinophilen, am häufigsten entstehen dermatologische, pulmonale und gastrointestinale Symptome: Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz Rhinitis, Husten, Dyspnoe,[symptoma.com]
Rhinitis
  • Alle Gewebe sind auf Blutversorgung angewiesen und sind somit anfällig für Infiltration mit Eosinophilen, am häufigsten entstehen dermatologische, pulmonale und gastrointestinale Symptome: Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz Rhinitis, Husten, Dyspnoe,[symptoma.com]
Fieber
  • Häufige Allgemeinsymptome sind Müdigkeit und Schwäche, manchmal Fieber.[symptoma.com]
Anämie
  • Gleichzeitig kann eine Neutrophilie oder Basophilie, Anämie, Thrombozytopenie oder Thrombozytose bestehen. CEL ist mit progressivem Endorganschaden verbunden und Patienten können eine Vielzahl von allgemeinen und lokalen Symptomen entwickeln.[symptoma.com]
Schwäche
  • Häufige Allgemeinsymptome sind Müdigkeit und Schwäche, manchmal Fieber.[symptoma.com]
Angioödem
  • Alle Gewebe sind auf Blutversorgung angewiesen und sind somit anfällig für Infiltration mit Eosinophilen, am häufigsten entstehen dermatologische, pulmonale und gastrointestinale Symptome: Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz Rhinitis, Husten, Dyspnoe,[symptoma.com]
Diarrhoe
  • […] anfällig für Infiltration mit Eosinophilen, am häufigsten entstehen dermatologische, pulmonale und gastrointestinale Symptome: Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz Rhinitis, Husten, Dyspnoe, möglicherweise aufgrund einer Lungenfibrose Gastritis, Enteritis, Diarrhoe[symptoma.com]
Myalgie
  • […] dermatologische, pulmonale und gastrointestinale Symptome: Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz Rhinitis, Husten, Dyspnoe, möglicherweise aufgrund einer Lungenfibrose Gastritis, Enteritis, Diarrhoe Endokardschädigung, Thromboembolie Progressive Herzinsuffizienz, Myalgie[symptoma.com]

Diagnostik

Per Definition ist CEL eine primäre, klonale Erkrankung. Daher sollte eine gründliche Anamnese und körperliche Untersuchung durchgeführt werden, um mögliche Auslöser von sekundärer Eosinophilie zu identifizieren. Letztere kann unter anderem durch Überempfindlichkeitsreaktionen, Befall mit Parasiten, Autoimmunerkrankungen, Psoriasis und anderen Hauterkrankungen induziert werden. Sekundäre Eosinophilie ist nicht unbedingt mit schweren klinischen Symptomen verbunden und kann ohne Therapie chronifizieren. Bei bestätigter primärer Eosinophilie sollten Blutausstriche gemacht werden, da sie wichtige morphologische Merkmale von verschiedenen Zellpopulationen zeigen können. Die Ergebnisse können auf eine Malignität hinweisen und für die Unterscheidung von myeloischen und lymphatischen Neoplasien und myelodysplastischen Syndromen wichtig sein. FIP1L1-PDGFRA ist das häufigste Rearrangement bei CEL [10]. Folglich sollten Patienten zunächst auf dieses getestet werden. Nested-Reverse-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion und Fluoreszenz in situ-Hybridisierung können angewendet werden. Ein kombinierter Ansatz kann die Empfindlichkeit der Tests deutlich erhöhen. Negative Proben sollten anschließend auf PDGFRB- oder FGFR1-Rearrangement getestet werden.

Nach den diagnostischen Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation, gewährleistet die Identifizierung von einer der genannten zytogenetische Anomalien die Diagnose einer eosinophilen myeloproliferativen Erkrankung aufgrund von Rearrangements von PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1 [2]. Allerdings ist CEL (NOS) nicht einer dieser Anomalien verbunden und andere myeloische maligne Erkrankungen sollte durch folgende Maßnahmen ausgeschlossen werden:

  • Der Nachweis der Klonalität von Eosinophilen.
  • Untersuchungen auf Anomalien, die an der Pathogenese der chronischen myeloischen Leukämie, Polyzythämia vera, primären Myelofibrose, essentiellen Thrombozythämie (z.B. Philadelphia-Chromosom, Januskinase 2 oder Thrombopoietinrezeptor) beteiligt sein.
  • Ermittlung der Blasten in Blut und Knochenmark. Im Falle von CEL (NOS) betragen sie 2% bzw. 5%, sind aber niedriger als 20%. Noch höhere Werte können auf akute myeloische Leukämie hinweisen.

Wenn diese Kriterien bei einem Patienten mit chronischer Eosinophilie nicht erfüllt sind, wird er in der Regel mit IHS diagnostiziert.

Thrombozytose
  • Gleichzeitig kann eine Neutrophilie oder Basophilie, Anämie, Thrombozytopenie oder Thrombozytose bestehen. CEL ist mit progressivem Endorganschaden verbunden und Patienten können eine Vielzahl von allgemeinen und lokalen Symptomen entwickeln.[symptoma.com]

Therapie

Patienten mit CEL aufgrund von PDGFRA- oder PDGFRB-Rearrangements sprechen im Allgemeinen gut auf die Behandlung mit Imatinib an. Die Anwendung von 100 mg Imatinib pro Tag hat gezeigt, eine komplette Remission zu induzieren und ein erneutes Auftreten wird durch langfristige Verabreichung derselben Dosis einmal pro Woche vermieden. Etwas höhere Dosen von Imatinib wurden ebenfalls angewendet [4]. Die Notwendigkeit für die Erhaltungstherapie ist nicht völlig geklärt [10]. Bemerkenswert ist, dass einige Patienten mit PDGFRA- oder PDGFRB-Anomalien auf Imatinib-Therapie resistent werden. Dies könnte an einer zusätzlichen, erworben Mutation des entsprechenden Fusionsgens liegen [12].

Obwohl erhebliche Forschungsanstrengungen gemacht wurden, um zusätzliche medikamentöse Therapieoptionen zu identifizieren, wurden andere Tyrosinkinaseinhibitoren nur in der Vergangeheit eingesetzt, um diese myeloproliferative Krankheit zu behandeln. Dementsprechend stehen für Patienten, die resistent gegen Imatinib-Therapie sind, nur Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, die auch für IHS verfügbar sind - Eosinophilie kann durch die Gabe von Immunsuppressiva wie Kortikosteroiden oder Interferon-α behandelt werden. Darüber hinaus kann Hydroxyharnstoff in Kombination mit Immunsuppressiva oder als Monotherapie angewendet werden, wenn andere Therapieschemata nicht toleriert werden [2]. Die allogene Stammzelltransplantation sollte in Fällen fortgeschrittener CEL und bei schlechtem Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie in Betracht gezogen werden.

Prognose

Die Prognose hängt von dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung ab, die mit der zugrunde liegenden genetischen Aberration variiert. Patienten mit PDGFRA- oder PDGFRB-Rearrangements sprechen im Allgemeinen gut auf die Therapie mit Imatinib an und ihre Prognose ist sehr gut [10]. Im Gegensatz dazu sind wirksame Medikamente für FGFR1-Rearrangements und CEL (NOS) noch nicht verfügbar und die Prognose deutlich schlechter. Die mittlere Überlebenszeit ist unter zwei Jahren.

Ätiologie

CEL ist eine myeloproliferative Erkrankung, die mit bestimmten Rearrangements von PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1 verbunden sein kann. Einige Patienten weisen diese Rearrangement nicht auf und werden folglich mit CEL (NOS) diagnostiziert [2]. Die Unterscheidung zwischen diesen Subtypen von CEL ist von größter Bedeutung für die Wahl der Therapie, da Patienten, die an CEL durch PDGFRA- oder PDGFRB-Rearrangement leiden, auf Imatinib ansprechen. Im einzelnen wurden folgende Anomalien mit CEL assoziiert:

  • Auf einer Deletion auf dem langen Arm von Chromosom 4 beruht das FIP1L1-PDGFRA-Rearrangement, wodurch sich eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase ergibt [3], das molekulare Ziel von Imatinib.
  • Rearrangements am langen Arm von Chromosom 5, die das Gen betreffen, welches für PDGFRB kodiert, sind heterogener, reagieren aber im Allgemeinen auch auf Imatinib-Behandlung [4].
  • Chromosomalen Translokationen am kurzen Arm des Chromosoms 8 können Fusionsproteine FGFR1 betreffend ergeben [5]. Obwohl diese Anomalien Veränderungen der Tyrosinkinase-Aktivität hervorrufen - FGFR1 ist ein Tyrosinkinase-Rezeptor - fehlen wirksame Behandlungen für diese Form der CEL derzeit noch.

Nach heutigem Kenntnisstand wird CEL (NOS) diagnostiziert, wenn die oben genannten Umlagerungen nicht nachweisbar waren. Vermutlich gibt es mehrere, zur Zeit noch unbekannte genetische Aberrationen, die CEL induzieren können. Es ist zu erwarten, dass diese im Laufe der Zeit festgestellt werden und die aktuellen Klassifikationen der eosinophilen myeloproliferativen Störungen entsprechend angepasst werden müssen [6]. Es ist wenig über Umweltfaktoren bekannt, die die Krankheit hervorrufen können. Strahlenbelastung wurde nur in Einzelfällen berichtet [7].

Epidemiologie

Die gesamte jährliche Inzidenz von CEL und IHS wurde auf 0.036 pro 100.000 Einwohner geschätzt [8]. Während keine ethnische Prädilektion besteht, sind einigen Studien zufolge, Männer etwas häufiger betroffen als Frauen. CEL wird typischerweise bei Erwachsenen in der vierten bis sechsten Lebensdekade diagnostiziert.

Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

Wie oben beschrieben, sind bestimmte Subtypen von CEL mit genetischen Anomalien verbunden, die eine konstitutive Aktivität von Tyrosinkinasen erzeugen. Die jeweiligen Rearrangements von PDGFRA, PDGFRB oder FGFR1 wurden nicht nur bei Eosinophilen erfasst, sondern auch bei nicht-eosinophilen Granulozyten, Monozyten und Mastzellen [9] und diese Beobachtung impliziert, dass chromosomale Veränderungen von gemeinsamen Vorläuferzellen stammen, das heißt von Myeloblasten oder früheren Entwicklungsstadien von myeloischen Zellen. Einige CEL Patienten zeigen auch Monozytose oder Mastozytose und das Auftreten dieser Symptome kann darauf hindeuten, dass genetischen Veränderungen in der frühen Vorläufern stattfanden. Doch trotz der Kenntnis der Funktion von Wachstumsfaktoren hinsichtlich Wachstum, Teilung und Überleben von Zellen, bleibt es unbekannt, warum die betroffenen Tyrosinkinasen bevorzugt eine unkontrollierte Proliferation von eosinophilen Vorläufern induzieren. Die Tatsache, dass die Verabreichung von Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Imatinib eine vollständige hämatologische und molekulare Remission induzieren können, zeigt die pathogene Bedeutung der genannten Rearrangements [10].

Pathogenetische Ereignisse, die CEL (NOS) verursachen sind großteils unbekannt. Vor kurzem wurde ein EBV6-ACSL6 Rearrangement bei einem Patienten mit CEL (NOS) beobachtet [6]. EBV6 ist ein Onkogen, das zuvor mit Leukämie und nicht-hämatologischen Neoplasien im Zusammenhang gebracht wurde; ACSL6 kodiert für Acyl-CoA Synthetase Long-Chain Family Member 6. Es ist noch unklar, wie die Dysfunktion eines am Fettsäurestoffwechsel beteiligten Enzyms, CEL verursachen kann.

Prävention

Da die spezifischen Auslöser für die ursächlichen genetischen Veränderungen noch nicht identifiziert worden sind, können keine Maßnahmen empfohlen werden, um CEL zu verhindern.

Zusammenfassung

Chronische eosinophile Leukämie (CEL) ist eine seltene, myeloproliferative Erkrankung. Das Hauptmerkmal von CEL ist eine Erhöhung der Eosinophilen im peripheren Blut über 1,5*10 ^ 9 pro Liter, aber dieser Befund ist nicht spezifisch für CEL. Tatsächlich ist es häufig eine diagnostische Herausforderung, CEL von dem idiopathischen hypereosinophilen Syndrom (IHS) zu unterscheiden, eine durch länger als 6 Monate bestehende Eosinophilie des peripheren Blutes gekennzeichnete Erkrankung [1]. In diesem Zusammenhang hat die Weltgesundheitsorganisation kürzlich überarbeitete Definitionen und diagnostische Leitlinien für eosinophile Störungen veröffentlicht [2]. Diese Veröffentlichung beschreibt, ist aber nicht beschränkt auf, die folgenden Neoplasmen:

Das IHS ist keine myeloische Malignität. Wie der Name schon sagt, ist IHS eine nach dem Ausschluss von bekannten Formen von primärer und sekundärer Eosinophilie diagnostizierte idiopathische Krankheit. CEL kann durch genetische Aberrationen hervorgerufen werden, die die Grundlage für die oben angeführte Klassifikation bilden, aber einige Patienten zeigen keine dieser chromosomalen Anomalien, die bisher mit der Krankheit in Verbindung gebraucht wurden. In jedem Fall bleibt die genaue Ursache der malignen Transformation unbekannt. Klonale Proliferation von Vorläufern der eosinophilen Granulozyten führt zu einer Erhöhung der Eosinophilen im Knochenmark, peripheren Blut und Endorganen, wobei letztere potenziell lebensbedrohliche Organversagen verursachen kann. Die meisten CEL Patienten entwickeln dermatologische, pulmonale oder gastrointestinale Symptome [2], aber die schwerste Komplikation der CEL ist die kardiale Beteiligung. Im Falle von IHS, wird dieser Zustand als Löffler-Endokarditis bezeichnet und kann zu Herzinsuffizienz und Tod führen. Bei CEL mit PDGFRA-Rearrangement oder PDGFRB-Rearrangement, kann die Anwendung von dem Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib das Überleben signifikant verbessern. Therapeutische Optionen für Patienten mit resistenten Formen von CEL, sind stärker eingeschränkt.

Patientenhinweise

Chronische eosinophile Leukämie (CEL) ist eine seltene, myeloproliferative Erkrankung. Unter physiologischen Bedingungen, sind Eosinophile nur ein kleiner Anteil der weißen Blutkörperchen; sie erfüllen wichtige Funktionen bei der Bekämpfung von Parasiten und anderen Krankheitserregern. Bei Patienten die an CEL leiden, sind die Eosinophilen stark erhöht. Dieser Zustand kann durch verschiedene Chromosomenaberrationen induziert werden. Obwohl Eosinophile im Knochenmark gebildet werden, zirkulieren sie anschließend durch den ganzen Körper und können so jedes Gewebe erreichen. Die Einlagerung von Eosinophilen verursacht in erster Linie dermatologische, Lungen- und Magen-Darm-Symptome, zum Beispiel Hautausschlag, Schnupfen, Husten, Atembeschwerden und Bauchschmerzen. Jedoch können diese Zellen auch die Herz- und Gehirnfunktion stören und derartige Komplikationen verschlechtern die Prognose. Einige Formen der Erkrankung können durch ein Medikament namens Imatinib behandelt werden. Andere betroffene Personen benötigen eine immunsuppressive Therapie, um die mit der Einlagerung von Eosinophilen verbundenen Endorganschäden zu vermeiden.

Quellen

Artikel

  1. Tefferi A, Gotlib J, Pardanani A. Hypereosinophilic syndrome and clonal eosinophilia: point-of-care diagnostic algorithm and treatment update. Mayo Clin Proc. 2010; 85(2):158-164.
  2. Gotlib J. World Health Organization-defined eosinophilic disorders: 2015 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2015; 90(11):1077-1089.
  3. Gotlib J, Cools J, Malone JM, 3rd, Schrier SL, Gilliland DG, Coutre SE. The FIP1L1-PDGFRalpha fusion tyrosine kinase in hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia: implications for diagnosis, classification, and management. Blood. 2004; 103(8):2879-2891.
  4. Falchi L, Verstovsek S. Eosinophilia in Hematologic Disorders. Immunol Allergy Clin North Am. 2015; 35(3):439-452.
  5. Bain BJ. Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1. Haematologica. 2010; 95(5):696-698.
  6. Su RJ, Jonas BA, Welborn J, Gregg JP, Chen M. Chronic eosinophilic leukemia, NOS with t(5;12)(q31;p13)/ETV6-ACSL6 gene fusion: a novel variant of myeloid proliferative neoplasm with eosinophilia. Hum Pathol (N Y). 2016; 5:6-9.
  7. Balatzenko G, Stoyanov N, Bekrieva E, Guenova M. Chronic eosinophilic leukemia with FIP1L1-PDGFRA transcripts after occupational and therapeutic exposure to radiation. Hematol Rep. 2011; 3(2):e17.
  8. Crane MM, Chang CM, Kobayashi MG, Weller PF. Incidence of myeloproliferative hypereosinophilic syndrome in the United States and an estimate of all hypereosinophilic syndrome incidence. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126(1):179-181.
  9. Yamada Y, Rothenberg ME, Cancelas JA. Current concepts on the pathogenesis of the hypereosinophilic syndrome/chronic eosinophilic leukemia. Transl Oncogenomics. 2006; 1:53-63.
  10. Qu SQ, Qin TJ, Xu ZF, et al. Long-term outcomes of imatinib in patients with FIP1L1/ PDGFRA associated chronic eosinophilic leukemia: experience of a single center in china. Oncotarget. 2016.
  11. Nutman TB. Evaluation and differential diagnosis of marked, persistent eosinophilia. Immunol Allergy Clin North Am. 2007; 27(3):529-549.
  12. Cools J, DeAngelo DJ, Gotlib J, et al. A tyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as a therapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilic syndrome. N Engl J Med. 2003; 348(13):1201-1214.

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Zuletzt aktualisiert: 2018-06-21 13:08