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Dysostosis mandibulofacialis

Angeborene Schwerhörigkeit (Hypakusis) bei Treacher Collins Syndrom

Die Dysostosis mandibulofacialis (DMF), die auch als Treacher-Collins-Syndrom oder Franceschetti-Syndrom bezeichnet wird, ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die mit multiplen phänotypischen Anomalien im Bereich jener Strukturen, die sich aus dem ersten Kiemenbogen entwickeln, einhergeht. Schon beim Neonaten fallen abnorme Gesichtszüge auf, darunter unter anderem hypoplastische Jochbeine und Unterkiefer, eine schräg verlaufende Lidspalte und ein großer Mund.


Symptome

Charakteristisch für die DMF sind abnorme Gesichtszüge, wobei jedoch eine ausgesprochene Variabilität bezüglich des Schweregrades der Missbildungen besteht. Malformationen sind schon beim Neugeborenen zu erkennen und umfassen folgendes Spektrum [1]:

  • Was die Schädelknochen betrifft, so zeigt sich in der Regel eine verminderte Entwicklung des paarigen Os zygomaticum und der Mandibula, woraus sich eine Mikro- und Retrognathie des Unterkiefers ergibt. Abnorme Formationen im Bereich der Schädelbasis sind nicht während der klinischen Untersuchung erkennbar, wohl aber bei Darstellung dieser Knochen mit Hilfe der bildgebenden Diagnostik.
  • Die Augen des Patienten liegen oft weit auseinander, eine Kondition, die als Hypertelorismus bezeichnet wird. Die Lidpalte verläuft schräg und fällt nach temporal ab. Im äußeren Bereich der unteren Augenlider sind nicht selten Kolobome auszumachen. Über Sehstörungen wird regelmäßig berichtet.
  • Deformitäten der Ohren bedingen häufig ein eingeschränktes Hörvermögen. Dabei kann die Ohrmuschel sichtbar abnorm gestaltet sein, aber auch eine Atresie des Meatus acusticus externus, fehlende oder dysfunktional geformte Gehörknöchelchen bzw. eine fehlende Anlage des Mittelohrs wurden bei DMF-Patienten beschrieben. Daraus ergibt sich jeweils eine Schallleitungsschwerhörigkeit. Unter Umständen bilden sich Fisteln zwischen dem Tragus und den Mundwinkeln. Die Ohrspeicheldrüsen können fehlen.
  • Im Zentrum der unterentwickelten Gesichtsstrukturen ist eine normal geformte Nase gelegen, die jedoch den Eindruck erweckt, dysproportional groß zu sein. Der Mund der DMF-Patienten ist dagegen tatsächlich übermäßig groß.
  • Bei etwa einem Drittel der Patienten bleibt der Schluss des weichen Gaumens aus, weshalb sie ein Gaumenspalte aufweisen, die wiederum Probleme beim Saugen, bei der Atmung und beim Spracherwerb hervorrufen kann. Derartige Schwierigkeiten werden durch eine Unterentwicklung pharyngealer Strukturen noch verstärkt.

Eine kognitive Beeinträchtigung ist nicht typisch für die DMF. Die Diagnose einer geistigen Retardierung wird aber manchmal fälschlicherweise gestellt, weil die Betroffenen aufgrund ihres beschränkten Hörvermögens und Schwierigkeiten, das Sprechen zu erlernen, scheinbar nur begrenzt mit ihrer Umwelt interagieren.

Psychische Belastung
  • Nicht zu unterschätzen ist jedoch die psychische Belastung, die aus der teilweise entstellenden Gesichtsform resultiert. In diesem Kontext empfiehlt es sich unter Umständen, psychologische Unterstützung in Anspruch zu nehmen.[symptoma.com]
Dysphagie
  • Wie im vorherigen Abschnitt erwähnt, können die mit der Krankheit einhergehenden Missbildungen zu einer respiratorischen Insuffizienz und zur Dysphagie führen.[symptoma.com]
Hörstörung
  • Ausbildung des Jochbeines (Os zygomaticum), des Unterkieferknochens (Mandibula) und/oder der Ohrmuschel (Auricula) Gaumenspalte Deformitäten des Augenlides, Kolobome Augenfehlstellung: Schielen ( Strabismus ), verschiedene Sehstörungen mit Visusverlust Hörstörungen[flexikon.doccheck.com]
  • Neben Seh- und Hörstörungen sind vor allem Probleme beim Atmen und beim Saugen an der Mutterbrust bzw. an der Flasche für die Entwicklung und das Überleben des Kindes relevant.[symptoma.com]
  • Fehlbildungen in Zusammenhang steht wie z.B. beim Treacher-Collins-Syndrom (Dysostosis mandibulofacialis, Franceschetti-Zwahlen-Syndrom, Berry-Syndrom), einer autosomal-dominant vererbbaren Krankheit mit Gesichtsknochendeformitäten, Augenmissbildungen und Hörstörungen[arztsuche24.at]
Hörverlust
  • Der Grad des Hörverlusts ist bei Kindern mit Down-Syndrom unterschiedlich.[cochlear.com]
Hypertelorismus
  • Die Augen des Patienten liegen oft weit auseinander, eine Kondition, die als Hypertelorismus bezeichnet wird. Die Lidpalte verläuft schräg und fällt nach temporal ab. Im äußeren Bereich der unteren Augenlider sind nicht selten Kolobome auszumachen.[symptoma.com]
  • So läßt sich z.B. bei einem Hypertelorismus der vordere knöcherne Ring der Orbita mobilisieren und nach medial verlagern. Hypertelorismus, Exophthalmus, Kraniostenose (Turmschädel), Mikrognathie; evtl.[yumpu.com]
  • .: Crouzon-Syndrom Q75.2 Hypertelorismus Q75.3 Makrozephalie Q75.4 Dysostosis mandibulofacialis Inkl.: Franceschetti-I-Syndrom [(Treacher-) Collins-Syndrom] Q75.5 Okulo-mandibulo-faziales Syndrom Q75.8 Sonstige näher bezeichnete angeborene Fehlbildungen[icd-code.de]
Fliehendes Kinn
  • Zu den Kennzeichen gehören: Fehlen oder Missbildung von Ohren und Jochbein, Gaumenspalte, „fliehendesKinn (Mikrognathie), sowie Augenlidabnormitäten. Die Ausprägung ist variabel.[de.wikipedia.org]
  • Wie wird die Operation beim fliehendem Kinn gemacht? In der obigen Grafik ist ein leicht und stark fliehendes Kinn dargestellt.[yuveo.de]
Makroglossie
  • Synonym: Dysplasia oculo-auricularis Gorlin-Chandry-Moss-Syndrom Synonym: kranio-mandibulo-faziale Dysplasie Hallermann-Steiff-Syndrom Synonym: Dysmorphia oculomandibulo-facialis Lejeune-Syndrom Synonym: Cri-du-chat-Syndrom Epikanthus, »Knopfnase«, Makroglossie[yumpu.com]
  • Personen mit Down-Syndrom weisen in der Regel Störungen wie einen Epikanthus, eine Makroglossie und eine transversale Querfurche der Handfläche auf.[cochlear.com]
Makrostomie
  • ; Mikrotie multiple Osteome und Osteofibrome in Kiefer, NNH, flache Schädelknochen, multiple Atherome, Nävi, Fibrome, Kolonpolypen halbseitige Gesichtshypoplasie, Makrostomie, präaurikuläre Überschußbildungen, Ohrmißbildung, HWS-Deformitäten, Astigmatismus[yumpu.com]

Diagnostik

Bereits in sonographischen Untersuchungen, die im Rahmen der Pränataldiagnostik durchgeführt werden, lassen sich DMF-assoziierte abnorme Gesichtszüge darstellen [2] [3]. Bei entsprechender familiärer Anamnese kann unter diesen Umständen bereits eine relativ sichere Diagnose gestellt werden. Als beweisend gilt jedoch erst der Nachweis kausaler Gendefekte in Proben, die durch Chorionzottenbiopsie oder Amniozentese gewonnen wurden. Die genetische Analyse ist auch das Mittel der Wahl, um beim Neonaten mit entsprechenden Malformationen einen Verdacht auf eine DMF zu bestätigen.

In jedem Fall muss eine gründliche Allgemeinuntersuchung erfolgen, um das Ausmaß und die funktionellen Folgen der Missbildungen evaluieren zu können. In diesem Zusammenhang ist es besonders wichtig, eine respiratorische Insuffizienz auszuschließen. Einen wertvollen Anhaltspunkt liefert diesbezüglich die Sauerstoffsättigung des Blutes. Von der Fähigkeit des Neugeborenen, zu saugen oder anderweitig flüssige und später feste Nahrung aufzunehmen, hängt seine Entwicklung ab. Deshalb sind unbedingt auch Studien durchzuführen, um anatomische und funktionelle Anomalien im Mund- und Rachenraum, aber auch im übrigen Verdauungstrakt, zu detektieren. Zudem ist eine initiale Einschätzung und ein regelmäßiges Monitoring der Entwicklung der Schädelknochen, des Visus und des Gehörs erforderlich. Sehr hilfreich sind in diesem Kontext verschiedene Verfahren der bildgebenden Diagnostik. Basis der Aufarbeitung eines DMF-Falles bildet in der Regel eine computertomographische Untersuchung des Kopfes. Weiterhin wird eine Magnetresonanztomographie zur Darstellung des Gehirns und des Hörorgans empfohlen. Die Orthopantomographie eignet sich, um die Entwicklung der Mandibula und des Kiefergelenks einschätzen zu können.

Therapie

Die Behandlung der DMF erfolgt symptomatisch und über erforderliche Maßnahmen ist von Fall zu Fall zu entscheiden [4].

Wie im vorherigen Abschnitt erwähnt, können die mit der Krankheit einhergehenden Missbildungen zu einer respiratorischen Insuffizienz und zur Dysphagie führen. Eine ausgeprägte mandibuläre Retrognathie beispielsweise kann signifikant zu beiden Phänomenen beitragen. Erste Schritte in der Behandlung einer DMF sind deshalb darauf ausgerichtet, eine ausreichende Sauerstoffsättigung des Blutes und die Versorgung des Kindes mit Nährstoffen zu garantieren [5]:

  • In weniger schweren Fällen genügt unter Umständen die Positionierung des Kindes in einer Art und Weise, die ihm das Atmen und Saugen erleichtert. Bei schwerwiegenden Missbildungen kann eine Intubation und/oder Tracheostomie erforderlich werden, um eine effiziente Atmung zu sichern. Eine weitere Möglichkeit, eine Obstruktion der Atemwege aufzuheben, besteht in der chirurgischen Fixation der nach hinten verlagerten Zunge an der anterioren Mandibula und Unterlippe. Hierbei handelt es sich um eine invasive Maßnahme, die jedoch langfristig eine Vermeidung der Verlegung des Nasopharynx ermöglicht. Um die Mandibula zu verlängern, kann eine Distraktionsosteogenese durchgeführt werden. Eine Dehnung des Unterkiefers um mindestens einen Zentimeter gilt dabei als erfolgreicher Abschluss der therapeutischen Maßnahme.
  • Außerdem muss die Ernährung des Patienten zuweilen über eine Sonde erfolgen.

Darüber hinaus sollten Hör- und möglicherweise auch Sehhilfen Anwendung finden, um entsprechende Defizite auszugleichen und dem Kind eine weitgehend normale Entwicklung in Bezug auf seine Wahrnehmung und die Interaktion mit seiner Umwelt zu ermöglichen.

Eine Vielzahl weiterer, oft chirurgischer Maßnahmen kommt zur Linderung der DMF-Symptomatik zur Anwendung. Dabei ist immer der Entwicklungsstand des Patienten zu berücksichtigen - unter Umständen empfiehlt es sich, bestimmte Eingriffe auf Zeitpunkte nach dem Abschluss einer Entwicklungsphase zu verschieben und zunächst temporäre Lösungen zu finden.

Prognose

Bei der DMF handelt es sich um eine genetisch bedingte und damit nicht heilbare Erkrankung, die mit teilweise entstellend abnormen Gesichtszügen einhergeht, ohne dass die Malformationen von Schädel- und Gesichtsknochen die Intelligenz des Patienten beeinträchtigen würden. Behinderungen, die aus den Fehlbildungen resultieren, können in der Regel operativ aufgehoben werden. Die Verwendung von Hör-und Sehhilfen gleicht viele Defizite in der akustischen und visuellen Wahrnehmung aus. Dennoch besteht in den allermeisten Fällen ein hoher psychologischer Leidensdruck. Entsprechende Therapien können helfen, diesen zu mindern.

Ätiologie

Die DMF ist eine genetisch bedingte Erkrankung. Verschiedene Sequenzanomalien konnten als Ursachen der entsprechenden Entwicklungsstörung identifiziert werden, wobei sich bei über 90% der Betroffenen eine Mutation im Gen TCOF1 nachweisen lässt [6] [7]. Derartige Mutationen beeinträchtigen die Bildung ribosomaler RNA und die Biogenese der Ribosomen. Das Produkt des Gens TCOF1 spielt eine große Rolle in der Entwicklung des Gesichtsschädels, weshalb Personen mit mutiertem TCOF1 DMF-typische, abnorme Gesichtszüge aufweisen. Als Beispiel für alternative Auslöser der DMF seien Mutationen in den Genen POLR1D und POLR1C genannt, die einen ähnlichen Phänotyp bedingen.

Der Erbgang hängt vom Gendefekt, der einem Einzelfall zugrunde liegt, ab. Mutationen von TCOF1 und POLR1D werden zumeist autosomal dominant weitergegeben, d.h. mindestens eines der Elternteile ist ebenso von der Erkrankung betroffen. Seltener lässt sich ein autosomal rezessiver Erbgang nachweisen und in diesen Fällen ist die Familienanamnese negativ. Schließlich soll erwähnt werden, dass Patienten ohne familiäre Vorbelastung durchaus an autosomal dominanten Formen der DMF erkranken können: Dies ist der Fall bei de novo Mutationen der genannten Gene.

Epidemiologie

Die DMF betrifft etwa eines von 50.000-100.000 lebend geborenen Kindern und wird in den meisten Fällen erst postnatal diagnostiziert [8]. Dies mag den Umständen geschuldet sein, dass nicht routinemäßig auf eine DMF untersucht wird, dass sich werdende Mütter gegen risikobehaftete Eingriffe wie die Chorionzottenbiopsie entscheiden und das in leichteren Fällen pränatal erhobene sonographische Befunde wenig eindeutig sind. Es muss aber auch berücksichtigt werden, dass vielen Fällen de novo Mutationen zugrunde liegen und daher trotz autosomal dominantem Erbgang keine familiäre Vorbelastung besteht. Derartige Umstände sind in mehr als 50% aller DMF-Fälle gegeben.

Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

Die DMF ist das Resultat von Sequenzanomalien in den Genen TFCO1, POLR1D oder POLR1C. Die überwiegende Mehrzahl der Patienten trägt Mutationen im Gen TFCO1, und in praktisch allen Familien, die zu dieser Gruppe zählen, wird die Erkrankung autosomal dominant vererbt. Die Penetranz beträgt nahezu 100%. Es ist jedoch unbedingt zu berücksichtigen, dass viele Fälle durch Spontanmutationen bedingt sind und eine familiäre Anamnese daher trotz dominanten Erbgangs keine Anhaltspunkte zur Diagnose liefert.

Das Gen TFCO1, dessen Dysfunktion viele DMF-Fälle hervorruft, liegt auf Chromosom 5. Es wurden sowohl Deletionen und Insertionen als auch Splice-Varianten beschrieben, die mit einer DMF einhergehen - insgesamt mehr als 50 verschiedene Mutationen. Das Genprodukt ist das sogenannte Treacle-Protein, das für die anatomisch korrekte Bildung des Gesichtsschädels erforderlich ist. Bezüglich der Pathomechanismen, die zu den charakteristischen phänotypischen Anomalien führen, wird angenommen, dass es aufgrund einer Haploinsuffizienz zur vorzeitigen Insertion von Stopcodons in den Leserahmen kommt [9] [10].

Prävention

Da ein Großteil der Fälle durch Spontanmutationen hervorgerufen wird, können kaum Empfehlungen zur Prophylaxe der Erkrankung ausgesprochen werden. Anders sieht es aus, wenn Personen mit einem Kinderwunsch bekanntermaßen an einer DMF leiden. Hier empfiehlt sich eine genetische Beratung vor Konkretisierung der Schwangerschaft und eine gezielte Untersuchung des ungeborenen Kindes auf entsprechende Gendefekte und abnorme Gesichtszüge.

Zusammenfassung

Bei der DMF handelt es sich um eine genetisch bedingte Erkrankung, die zwar hauptsächlich autosomal dominant vererbt wird, in vielen Fällen aber auf Spontanmutationen definierter Gene beruht. Defekte verschiedener Gene wurden mit der Erkrankung in Verbindung gebracht: Der zuerst identifizierte und bis heute epidemiologisch wichtigste Trigger der DMF ist ein dysfunktionelles Gen TCOF1, das für das sogenannte Treacle-Protein, ein nukleoläres Phosphoprotein, kodiert [11]. Erst im Laufe der Zeit zeigte sich, dass die genetische Basis der DMF sehr breit ist, und Untersuchungen offenbarten eine Reihe weiterer, zum Teil nur in wenigen Fällen nachzuweisender Mutationen, die DMF-typische Missbildungen bedingen. Neben dem auf Chromosom 5 gelegenen Gen TCOF1 sind auch die Gene POLR1D (Chromosom 13) und POLR1C (Chromosom 6) in die Synthese ribosomaler RNA und die Entwicklung des Gesichtsschädels involviert, weshalb Mutationen der zugehörigen Sequenzabschnitte eine DMF provozieren können. Bei nahezu vollständiger Penetranz besteht doch eine ausgesprochene Heterogenität, was den Phänotyp von DNS-Patienten angeht: Während einige Patienten nahezu entstellende Gesichtszüge aufweisen, fallen die Malformationen bei anderen kaum auf. Es ist bis heute nicht klar, ob Umweltfaktoren, die während der Schwangerschaft auf das ungeborene Kind wirken, für die variable Expressivität und dementsprechend hohe Diversität bezüglich des klinischen Bildes verantwortlich sind [12]. Eine kausale Therapie steht nicht zur Verfügung; es wird ausschließlich symptomatisch behandelt.

Patientenhinweise

Bei der DMF, die auch unter den Namen Treacher-Collins-Syndrom oder Franceschetti-Syndrom bekannt ist, handelt es sich um eine genetisch bedingte und damit angeborene Erkrankung, die zur Entwicklung abnormer Gesichtszüge führt.

Sequenzanomalien, die Gene betreffen, die für die anatomisch korrekte Bildung des Gesichtsschädels erforderlich sind, können eine DMF hervorrufen. Bis heute wurden mehr als 50 unterschiedliche Mutationen mit der Erkrankung in Verbindung gebracht. Die hohe Diversität, was die Ursachen der DMF betrifft, spiegelt sich in der unterschiedlichen Vererbung der Gendefekte wider:

  • So können Eltern, die selbst an einer DMF leiden, ein Kind bekommen, das diese Erkrankung ebenfalls entwickelt. In der Regel ist nur ein Elternteil krank. Hier wird von einem autosomal dominanten Erbgang gesprochen.
  • Manchmal ist es allerdings so, dass die Eltern den Gendefekt tragen, aber keine Symptome zeigen und sich deshalb keines Risikos bewusst sind. Erst wenn das Kind von beiden Eltern ein defektes Gen erbt, zeigt sich die DMF. Dieser Erbgang wird als autosomal rezessiv bezeichnet.
  • Schließlich besteht die Möglichkeit, dass keines der Elternteile ein defektes Gen trägt und die Mutation neu entsteht.

Tatsächlich trifft der letztgenannte Umstand, der einer Neumutation, auf mehr als die Hälfte aller DMF-Fälle zu. Dann werden mitunter in sonographischen Untersuchungen im Rahmen der Pränataldiagnostik abnorme Befunde erhoben, die nur schwer zu erklären sind. Insbesondere leiden DMF-Patienten an einer Unterentwicklung der Jochbeine und des Unterkiefers, zeigen abnorme geformte Augen und Ohren und einen auffällig großen Mund. Nach der Geburt und mit Hilfe verschiedener diagnostischer Verfahren lässt sich das wahre Ausmaß der Missbildungen beurteilen. Neben Seh- und Hörstörungen sind vor allem Probleme beim Atmen und beim Saugen an der Mutterbrust bzw. an der Flasche für die Entwicklung und das Überleben des Kindes relevant. Derartige Probleme müssen umgehend korrigiert werden, um eine effiziente Atmung und eine ausreichende Versorgung des Neugeborenen mit Nährstoffen zu garantieren.

Zur Bestätigung der Diagnose werden genetische Analysen durchgeführt, vor oder nach der Geburt des Kindes. Der Gendefekt, der der DMF zugrunde liegt, kann nicht behoben werden, aber chirurgische Eingriffe ermöglichen eine weitgehende Korrektur der Missbildungen, sodass Betroffene später ein unabhängiges Leben führen können. Nicht zu unterschätzen ist jedoch die psychische Belastung, die aus der teilweise entstellenden Gesichtsform resultiert. In diesem Kontext empfiehlt es sich unter Umständen, psychologische Unterstützung in Anspruch zu nehmen.

Quellen

Artikel

  1. Gorlin RJ, Cohen MM Jr, Hennekam RCM. Syndromes of the head and neck, 4th ed. Oxford University Press. 2001.
  2. Nicolaides KH, Johansson D, Donnai D, et al. Prenatal diagnosis of mandibulofacial dysostosis. Prenat Diagn. 1984 May-Jun; 4(3):201-5.
  3. Tolarova M, Zwinger A. The use of fetoscopy by inborn morphological anomalies. Acta Chir Plast. 1981; 23(3):139-51.
  4. Thompson JT, Anderson PJ, David DJ. Treacher Collins Syndrome: Protocol Management From Birth to Maturity. J Craniofac Surg. 2009 Oct 29.
  5. Hosking J, Zoanetti D, Carlyle A, et al. Anesthesia for Treacher Collins syndrome: a review of airway management in 240 pediatric cases. Paediatr Anaesth. 2012 Mar 7.
  6. The Treacher Collins Syndrome Collaborative Group. Positional cloning of a gene involved in the pathogenesis of Treacher Collins syndrome. Nat Genet. 1996 Feb; 12(2):130-6.
  7. Wise CA, Chiang LC, Paznekas WA, et al. TCOF1 gene encodes a putative nucleolar phosphoprotein that exhibits mutations in Treacher Collins Syndrome throughout its coding region. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997 Apr 1; 94(7):3110-5.
  8. Fazen LE, Elmore J, Nadler HL. Mandibulo-facial dysostosis (Treacher-Collins syndrome). Am J Dis Child. 1967; 113: 405–410.
  9. Lines MA, Huang L, Schwartzentruber J, et al. Haploinsufficiency of a Spliceosomal GTPase Encoded by EFTUD2 Causes Mandibulofacial Dysostosis with Microcephaly. Am J Hum Genet. 2012 Feb 10; 90(2):369-77.
  10. Edwards SJ, Gladwin AJ, Dixon MJ. The mutational spectrum in Treacher Collins syndrome reveals a predominance of mutations that create a premature-termination codon. Am. J. Hum. Genet. 1997; 60:515-524.
  11. Treacher Collins Syndrome Collaborative Group: Positional cloning of a gene involved in the pathogenesis of Treacher Collins syndrome. Nat Genet. 1996; 12: 130–136.
  12. Dixon J, Dixon MJ. Genetic background has a major effect on the penetrance and severity of craniofacial defects in mice heterozygous for the gene encoding the nucleolar protein Treacle. Dev Dyn. 2004; 229: 907–914.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:36