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Generalisierte Lipodystrophie

Lipatrophische Zuckerkrankheit (Diabetes mellitus)kongenitale generalisierte Lipodystrophie; Berardinelli Seip; progressive Lipodystrophie

Generalisierte Lipodystrophie ist eine Erkrankung, die durch den Verlust von Fettgewebe und in der Regel metabolischen Störungen, aufgrund von Mangel an Hormonen aus diesen Geweben, vor allem Leptin, gekennzeichnet ist. Generalisierte Lipodystrophie (GL) kann in eine angeborene Form, auch als Berardinelli-Seip-Syndrom bekannt und einen erworbenen Typ, auch als Lawrence-Syndrom bekannt, unterteilt werden.


Symptome

Ein Mangel an subkutanem Fettgewebe von der Geburt an ist charakteristisch für die kongenitale generalisierte Lipodystrophie. Eines der frühesten Symptome dieser Erkrankung ist eine gut definierte Muskulatur mit prominenten oberflächlichen Venen. Die Säuglinge und Kinder zeigen gesteigerten, unstillbaren Appetit, wollen häufig gestillt werden oder suchen nach Nahrung. Tonsillen und Adenoide können hyperplastisch sein, Hände und Füße sind häufig vergrößert und Hernia umbilicalis oder andere Veränderungen des Nabels werden oft festgestellt. Hepatomegalie und Splenomegalie sind häufig ab der Kindheit vorhanden und verursachen einen vergrößerten Bauchumfang. Patienten können auch mit dermatologischen Manifestationen wie eruptiven Xanthomen, Hirsutismus und dickem, gekräuseltem Kopfhauthaar vorstellig werden. Acanthosis nigricans tritt häufig im Jugendalter auf. Kinder mit dieser Erkrankung können innerhalb von 10 Jahren mehr als 90% ihrer finalen Körpergröße erreichen und ein fortgeschrittenes Knochenalter ist feststellbar. Amenorrhoe oder unregelmäßige Menstruation, Klitoromegalie und Infertilität sind bei weiblichen Patienten vorhanden. Hypertriglyceridämie, Leberzirrhose, Diabetes mellitus, sowie kardiovaskuläre Komplikationen sind häufig zu beobachten. Schwere Hypertriglyzeridämie kann zu wiederkehrender akuter Pankreatitis führen. Die erworbene generalisierte Lipodystrophie verursacht ein variables Ausmaß an Verlust von Fettgewebe und wird in der Regel von Diabetes mellitus, hepatischer Steatose und Fibrose und Hypertriglyzeridämie begleitet.

Hunger
  • Ebenfalls für eine Lipodystrophie spricht die frühe Entwicklung einer Fettleber bei Normalgewicht, der unstillbare Hunger, braune bis graue Hautverfärbungen an Achsel- und Gelenkhöhlen (Acanthosis nigricans), Fettverteilungsstörungen wie eine übermäßige[seltenekrankheiten.de]
Infertilität
  • Amenorrhoe oder unregelmäßige Menstruation, Klitoromegalie und Infertilität sind bei weiblichen Patienten vorhanden. Hypertriglyceridämie, Leberzirrhose, Diabetes mellitus, sowie kardiovaskuläre Komplikationen sind häufig zu beobachten.[symptoma.com]
Struma
  • Drei Formen der Krankheit wurden beschrieben: (i) Form mit Pannikulitis (entzündliche Knötchen, gefolgt von Lipatrophie); (ii) Autoimmune Form, die häufig mit anderen Krankheiten assoziiert ist, z.B. chronisch aktive Hepatitis, Hashimoto-Struma und hämolytische[orpha.net]
Beschleunigtes Wachstum
  • Das Syndrom ist mit Heißhunger und beschleunigtem Wachstum in der Adoleszenz verbunden. Ein Drittel der Patienten hat eine Akanthosis nigricans und das Syndrom polyzystischer Ovarien (s. diese Termini).[orpha.net]
Hirsutismus
  • Patienten können auch mit dermatologischen Manifestationen wie eruptiven Xanthomen, Hirsutismus und dickem, gekräuseltem Kopfhauthaar vorstellig werden. Acanthosis nigricans tritt häufig im Jugendalter auf.[symptoma.com]
  • Bei den Betroffenen, typischerweise junge Frauen nach der Pubertät, kommt es zu einem Hirsutismus, die Frauen wirken aufgrund des fehlenden subkutanen Fettgewebes und der damit hervorstehenden Muskulatur und der Blutgefäße muskulös.[chemie-schule.de]
Xanthom
  • Patienten können auch mit dermatologischen Manifestationen wie eruptiven Xanthomen, Hirsutismus und dickem, gekräuseltem Kopfhauthaar vorstellig werden. Acanthosis nigricans tritt häufig im Jugendalter auf.[symptoma.com]
Hypertrichose
  • Klinisches Bild Integument: Hyperpigmentierung ; Acanthosis nigricans ; Hypertrichose, gelocktes Haar, progressive generalisierte Lipodystrophie.[enzyklopaedie-dermatologie.de]
Hyperphagie
  • Zudem kann die Sättigungsregulation gestört sein, was zu einer Hyperphagie und dadurch erhöhter Kalorienaufnahme führen kann.[pharmazeutische-zeitung.de]
Unstillbarer Hunger
  • Ebenfalls für eine Lipodystrophie spricht die frühe Entwicklung einer Fettleber bei Normalgewicht, der unstillbare Hunger, braune bis graue Hautverfärbungen an Achsel- und Gelenkhöhlen (Acanthosis nigricans), Fettverteilungsstörungen wie eine übermäßige[seltenekrankheiten.de]
Hepatomegalie
  • Häufig besteht eine Hepatomegalie mit Steatose, die nicht selten zur Zirrhose fortschreitet.[orpha.net]
  • Hepatomegalie und Splenomegalie sind häufig ab der Kindheit vorhanden und verursachen einen vergrößerten Bauchumfang.[symptoma.com]
Splenomegalie
  • Hepatomegalie und Splenomegalie sind häufig ab der Kindheit vorhanden und verursachen einen vergrößerten Bauchumfang.[symptoma.com]
  • Leptinmangels kann es bei Lipodystrophie-Patienten auch zu Fettstoffwechselstörungen mit erhöhten Plasma-Triglyceridwerten kommen, die Lebererkrankungen wie Fettleber, Steatohepatitis oder Leberzirrhose, kardiovaskuläre Erkrankungen, Pankreatitis und Splenomegalie[pharmazeutische-zeitung.de]
Große Hand
  • Extrakutane Manifestationen: Makrosomie des Säuglings und Kleinkindes, Muskelhypertrophien, athletischer Aspekt bereits im Säuglingsalter, evtl. hypertrophe Kardiomyopathie; später akromegaloider Hochwuchs mit großen Händen, Füßen und Ohren.[enzyklopaedie-dermatologie.de]
  • Erwachsene können große Hände und Füße und einen starken, quadratischen Kieferknochen haben, wenn ihre Hormonbilanz ausgeschaltet ist und sie wachsen, sie könnten größer als gewöhnliche Geschlechtsorgane (Klitoris und Eierstöcke, Penis und Hoden) haben[arztol.com]
Fortgeschrittenes Knochenalter
  • Kinder mit dieser Erkrankung können innerhalb von 10 Jahren mehr als 90% ihrer finalen Körpergröße erreichen und ein fortgeschrittenes Knochenalter ist feststellbar.[symptoma.com]
Amenorrhoe
  • Amenorrhoe oder unregelmäßige Menstruation, Klitoromegalie und Infertilität sind bei weiblichen Patienten vorhanden. Hypertriglyceridämie, Leberzirrhose, Diabetes mellitus, sowie kardiovaskuläre Komplikationen sind häufig zu beobachten.[symptoma.com]
Nierenversagen
  • Je nachdem, welche Art von Lipodystrophie eine Person hat, kann es andere Probleme verursachen, einschließlich Diabetes, hoher Cholesterinspiegel und Triglyceride, Lebererkrankungen und Nierenversagen.[arztol.com]

Diagnostik

Die Diagnose dieser Erkrankung basiert hauptsächlich auf den klinischen Merkmalen und die generalisierte Lipodystrophie sollte in die Differentialdiagnose bei sehr schlanken Personen mit früh auftretendem Diabetes mellitus, Hypertriglyzeridämie, nichtalkoholischer Steatohepatitis, Akanthose nigricans und polyzystischem Ovarialsyndrom aufgenommen werden. Labormedizinische Untersuchungen werden verwendet, um assoziierte Erkrankungen wie Stoffwechselstörungen und Autoimmunkrankheiten zu untersuchen. Glukose, Lipide, Leberenzyme, Harnsäure, Kreatinin und Urinanalyse sollten erhoben werden. Für kongenitale Lipodystrophie kann eine genetische Aufarbeitung erforderlich sein.

Hypertriglyzeridämie
  • Schwere Hypertriglyzeridämie kann zu wiederkehrender akuter Pankreatitis führen.[symptoma.com]
  • Metformin oder Pioglitazon), Insulin (oder vorzugsweise Insulin-Analoga), Antihypertonika, Überwachung und Behandlung der Hypertriglyzeridämie. Rekombinantes humanes Leptin hat sich auf Stoffwechselebene als wirksam erwiesen.[orpha.net]
  • Myalept ist nicht zur Anwendung bei Patienten mit HIV-assoziierter Lipodystrophie oder bei Patienten mit Stoffwechselerkrankungen wie Diabetes mellitus und Hypertriglyzeridämie zugelassen, ohne gleichzeitigen Nachweis einer generalisierten Lipodystrophie[arznei-news.de]

Therapie

Ein allgemeiner Ansatz umfasst Maßnahmen wie Diät, Bewegung und Ernährungstherapie. Patienten mit dieser Krankheit wird empfohlen, rund 25% der täglichen Kalorien aus Fett zu beziehen. 75% der Kalorien sollten durch Proteine und Kohlenhydrate bereitgestellt werden [1]. Körperliche Betätigung kann bei der Verbesserung der metabolischen Parameter, Erhöhung der peripheren Insulinsensitivität und HDL-Cholesterinspiegel hilfreich sein. Patienten mit manifestem Diabetes können mit oralen Antidiabetika wie Metformin behandelt werden. Thiazolidindione können auch bei zur Verbesserung der Insulinresistenz, Hyperinsulinämie und Hypertriglyzeridämie hilfreich sein. Behandlungsrichtlinien für die Dyslipidämie bei Lipodystrophie ähneln denen für koronare Herzkrankheit. Lebensstilmodifikation ist der erste Schritt in dieser Hinsicht. Statine werden bei Hypercholesterinämie gegeben. Fibrate und Nicotinsäure können zur Bekämpfung von Hypertriglyzeridämie verwendet werden. Ezetimib kann bei Patienten angewandt werden, die keine Statine tolerieren. Im Februar 2014 genehmigte die Food and Drug Administration (FDA) Metreleptin (Myalept), ein rekombinantes Leptin-Analogon für die Behandlung von generalisierten Formen der Lipodystrophie bei Kindern und Erwachsenen [1] [2] [3] [4] [5].

Prognose

Mortalität und Morbidität im Zusammenhang mit der Krankheit hängen von der Ausprägung der Erkrankung und Organbeteiligung ab. Bei kongenitalen Formen überleben die meisten Patienten bis in das Erwachsenenalter.

Ätiologie

Die kongenitale generalisierte Lipodystrophie wird durch eine autosomal-rezessive Mutation verursacht. Es gibt vier Subtypen der Erkrankung, die durch Mutationen in vier Genen, 1-Acyl-glycerol-3-phosphate-O-Acyltransferase-2 (AGPAT2), Berardinelli-Seip-congenital lipodystrophy (BSCL2), Caveolin 1 (CAV1) und Polymerase I and transcript release factor (PTRF) verursacht werden. Bei einigen Patienten verursachen ein oder mehrere noch nicht identifizierte Gene die Erkrankung. Erworbene generalisierte Lipodystrophie kann durch Medikamente, Autoimmunität oder idiopathisch bedingt sein. Pannikulitis-assoziierte Formen können auftreten [6].

Epidemiologie

Alle Formen dieser Krankheit sind selten. Die Inzidenz von kongenitaler generalisierter Lipodystrophie beträgt 1:1.000.000 und betrifft das männliche und weibliche Geschlecht gleichermaßen. Das häufigste Vorkommen von kongenitaler generalisierter Lipodystrophie wird in Brasilien berichtet [7]. Erworbene Formen sind häufiger und das Verhältnis Frauen:Männer ist 3:1.

Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

Die kongenitale generalisierte Lipodystrophie wird nach klinischen Manifestationen und ätiologischen Mutationen in den Typ 1 bis 4 eingeteilt. Typ 1 wird durch eine Mutation im 1-Acyl-glycerol-3-phosphate-O-Acyltransferase-2 (AGPAT2)-Gen verursacht. Das AGPAT2-Gen spielt eine wichtige Rolle bei der Funktion des Adipozytengewebes und auch bei der Synthese von Triacylglycerin im Fettgewebe [8]. Typ 2 tritt aufgrund von Mutationen im Berardinelli-Seip-congenital lipodystrophy (BSCL2)-Gen auf. Das BSCL2-Gen kodiert für das Protein Seipin, das an der Differenzierung der Fettgewebe und Bildung von Lipidtropfen beteiligt ist [9]. Caveolin 1 (CAV1)-Mutationen und Polymerase I and transcript release factor (PTRF)-Mutationen sind mit Typ 3 bzw. 4 assoziiert. Bei einigen Patienten verursachen ein oder mehrere noch nicht identifizierte Gene die Erkrankung. Erworbene generalisierte Lipodystrophie kann durch Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren verursacht werden. Es kann dabei zu einer anomalen Proliferation von Mitochondrien kommen, als mitochondriale Toxizität bezeichnet [10]. Protease-Inhibitoren sind auch an der Störung der Adipozyten-Differenzierung und der erhöhten Produktion von Zytokinen beteiligt. Medikamenten-induzierte Lipodystrophie kann auch eine erhöhte Lipolyse einschließen und zusammen mit Mangel an subkutanem Fett, indirekt zu metabolischen Störungen wie Insulinresistenz und Dyslipidämie führen.

Prävention

Es gibt keine Richtlinien für die Prävention.

Zusammenfassung

Generalisierte Lipodystrophien sind eine Gruppe von Erkrankungen, die durch den Verlust von Fettgewebe und in der Regel metabolische Störungen gekennzeichnet sind und können in angeborene, auch als Berardinelli-Seip-Syndrom bekannt, und erworbene Formen, als Lawrence-Syndrom bekannt, unterteilt werden. Die kongenitale generalisierte Lipodystrophie wurde erstmals von Berardinelli im Jahre 1954 und 1959 von Seip beschrieben und bislang wurden in der Literatur etwa 300 Fälle dokumentiert.

Patientenhinweise

Lipodystrophie bezeichnet eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die zu Veränderung des Unterhautfettgewebes führen. Generalisierte Lipodystrophie kann in angeborene, auch als Berardinelli-Seip-Syndrom bekannt, und erworben Formen, als Lawrence-Syndrom bekannt, unterteilt werden. Verlust des Unterhautfettgewebes führt zu metabolischen Komplikationen, deren Schwere von dem Ausmaß der Erkrankung abhängt. Der Ort des Fettabbaus kann variieren und Patienten haben in der Regel sehr wenig Fett und erscheinen muskulös. Bei den meisten dieser Patienten führt die generalisierte Lipodystrophie zu ernsthaften Problemen wie Insulinresistenz, hohem Cholesterinspiegel, Diabetes mellitus und Fettlebererkrankungen. Klinische Merkmale gemeinsam mit einer Familiengeschichte von Lipodystrophie und assoziierten Krankheiten werden häufig bei der Diagnose der Krankheit verwendet. Die Behandlungsstrategie umfasst die Linderung der Störungen aufgrund der Veränderungen der Fettverteilung. Lebensstilmodifikationen mit Diät, Ernährungstherapie und Bewegung sind wichtige Schritte bei der Behandlung der Erkrankung. Medikamente werden zur Bekämpfung von Diabetes mellitus, hohem Cholesterinspiegel und Triglyceriden gegeben. Myalept ist ein rekombinantes Leptin-Analogon für die Behandlung von generalisierten Formen der Lipodystrophie bei Kindern und Erwachsenen.

Quellen

Artikel

  1. Meehan CA, Cochran E, Kassai A, Brown RJ, Gorden P. Metreleptin for injection to treat the complications of leptin deficiency in patients with congenital or acquired generalized lipodystrophy. Expert review of clinical pharmacology. 2016;9(1):59-68. doi:10.1586/17512433.2016.1096772.
  2. Oral EA, et al. Leptin-replacement therapy for lipodystrophy. N Engl J Med. 2002;346(8):570–578.
  3. Javor ED, et al. Long-term efficacy of leptin replacement in patients with generalized lipodystrophy. Diabetes. 2005;54(7):1994–2002.
  4. Chong AY, et al. Efficacy of leptin therapy in the different forms of human lipodystrophy. Diabetologia. 2010;53(1):27–35.
  5. Diker-Cohen T, et al. Partial and generalized lipodystrophy: comparison of baseline characteristics and response to metreleptin. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(5):1802–1810.
  6. Peters MS, Winkelmann RK. Localized lipoatrophy (atrophic connective tissue disease panniculitis). Arch Dermatol. 1980 Dec;116(12):1363-8.
  7. Gomes KB, et al. Mutations in the Seipin and AGPAT2 genes clustering in consanguineous families with Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy from two separate geographical regions of Brazil. J.Clin.Endocrinol.Metab. 2004;89:357–361.
  8. Agarwal AK, et al. AGPAT2 is mutated in congenital generalized lipodystrophy linked to chromosome 9q34. Nat.Genet. 2002;31:21–23.
  9. Boutet E, et al. Seipin deficiency alters fatty acid Delta 9 desaturation and lipid droplet formation in Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy. Biochimie. 2009;91:796–803.
  10. Divi RL, et al. Morphological and molecular course of mitochondrial pathology in cultured human cells exposed long-term to zidovudine. Environ. Mol. Mutagen. 2007;48:179–189.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:36