Die hämorrhagische Diathese bestimmt das klinische Bild. Allerdings hängt das Ausmaß der Blutungsneigung und damit das Alter der Patienten bei der Diagnoseerstellung wesentlich vom Schweregrad der Erkrankung ab. In leichten Fällen kann die Hämophilie A (HA) bis ins hohe Alter unbemerkt bleiben und fällt vielleicht erst auf, wenn während eines chirurgischen Eingriffs eine verzögerte Blutgerinnung beobachtet wird bzw. labordiagnostische Parameter von der Norm abweichen [1].

Bei schwerer Hämophilie kommt es zu spontanen, teilweise lebensbedrohlichen Hämorrhagien in verschiedenen Geweben und Organsystemen. Bei einer kongenitalen HA treten derartige Blutungen mitunter schon beim Säugling auf, bei erworbener Hämophilie entsprechend später. Das Spektrum umfasst dabei Haut- und Schleimhautblutungen, Epistaxis, Hämorrhagien im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt (mit folgender Meläna, Hämatochezie oder Hämaturie), Einblutungen in Weichgewebe und Gelenke. Gelenkblutungen können zu Hämarthrosen führen; diese Symptomatik ist besonders für die hereditäre HA typisch und betrifft hier meist wiederholt dasselbe Gelenk [2] [3]. Alle anderen zuvor genannten Hämorrhagien und auch intrakranielle Blutungen treten häufiger im Rahmen einer erworbenen HA auf [2]. Eine intrakranielle Blutung verläuft unter Umständen letal, ist jedoch selten [4].

• Hypotonie

  Im deutschsprachigen Raum gibt es unterschiedliche Begriffe, beispielsweise essenzielle, primäre Hypotonie. [eref.thieme.de]

  Da ohne Plasmin keine Fibrinolyse stattfinden kann, läuft dieser Schritt nicht mehr ab und eine Blutungsneigung wird inhibiert. 5 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Schwindel Störungen des Gastrointestinaltrakts : Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe Hypotonie [flexikon.doccheck.com]

• Tachykardie

  Das Risiko für einen hämorrhagischen Schock sahen die Autoren als gegeben, wenn – in der Prähospitalphase – der systolische Blutdruck bei 70 – 90 mmHg war und eine Tachykardie vorlag oder der systolische Blutdruck < 70 mmHg war. [eref.thieme.de]

  Angioödem, Brennen und stechender Schmerz an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Quaddeln, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen [flexikon.doccheck.com]

• Orthostatische Hypotonie

  Im angloamerikanischen Raum spricht man von einer orthostatischen Dysregulation bei einem zugrunde liegenden Primärleiden, zum Beispiel einer Hypotonie. [eref.thieme.de]

• Kopfschmerzen

  Unter Bencianol trat 2mal Urtikaria auf, teils verbunden mit Kopfschmerz und Schwindel, lmal mu?te die Medikation wegen ?belkeit und Erbrechen abgebrochen werden. In der Kontrollgruppe traten einmal passagere gastrointestinale Beschwerden auf. [eref.thieme.de]

  Angioödem, Brennen und stechender Schmerz an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Quaddeln, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen [flexikon.doccheck.com]

• Intrakranielle Blutung

  Blutung (s. auch Hämorrhagie) intrakranielle Blutungen 1–4% → Aufklärung der Patientin, Geburtsmodus im Sinne eines „informed consent“ Neugeborenes: Gerinnungsanalyse Nabelschnurblut Gerinnungsanalyse aus Nabelschnurblut Schädelsonografie am ersten postnatalen [eref.thieme.de]

  Alle anderen zuvor genannten Hämorrhagien und auch intrakranielle Blutungen treten häufiger im Rahmen einer erworbenen HA auf. Eine intrakranielle Blutung verläuft unter Umständen letal, ist jedoch selten. [symptoma.de]

• Lethargie

  Angioödem, Brennen und stechender Schmerz an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Quaddeln, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen [flexikon.doccheck.com]

• Dyspnoe

  Taubheitsgefühl Exanthem, Erythem, Pruritus Fieber Hitzegefühl Schüttelfrost Schmerzen an der Injektionsstelle Unter Lonoctocog alfa kann es zu Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergischen Reaktionen mit Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe [flexikon.doccheck.com]

• Schmerz

  Schmerztherapie: Eine frühzeitige Gabe von Faktor-VIII-Konzentrat bei ersten Gelenksymptomen oder Bewegungseinschränkung vermindert nachfolgende Schmerzen. Zur Schmerztherapie wird vorzugsweise Paracetamol verwendet. [eref.thieme.de]

  Angioödem, Brennen und stechender Schmerz an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Quaddeln, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Kribbeln, Erbrechen, Giemen [flexikon.doccheck.com]

• Schwäche

  Krankenhäusern wird oft ein schwaches Dienstleistungsbewusstsein unterstellt. Dabei kann Serviceorientierung helfen, Patienten zu gewinnen, die Wettbewerbsposition zu verbessern und Kosten zu dämpfen. [eref.thieme.de]

  Andere Therapien Desmopressin oder DDAVP können bei schwächeren Hämorrhagien bei Patienten mit milder HA verwendet werden. Diese Substanz erhöht die Faktor VIII Konzentration. [symptoma.de]

• Schwellung

  Hämatom, Erythem, Schmerzen, Schwellung ) Hautausschlag Erythem Pruritus Gelegentlich kommen Überempfindlichkeitsreaktionen vor. [flexikon.doccheck.com]

  Einige Stunden später fiel den Eltern eine Schwellung der Nasenwurzel auf, die sich innerhalb der nächsten Stunde blau verfärbte und auf beide Augenhöhlen übergriff. [eref.thieme.de]

  […] unter anderem: Nasenbluten ohne ersichtlichen Grund Auffällige Blutungen nach kleinen Verletzungen Wiedereintretende Blutung nach erfolgreicher Stillung Extreme Blutung nach erfolgreichem Zahnziehen Schmerzhafte Blutungen in Muskeln oder Gelenken mit Schwellung [symptoma.de]

• Purpura

  Bei der Idiopathischen Thrombozytopenischen Purpura (ITP) erhöht sich die Blutungsneigung durch den Abfall der Thrombozyten. Falsch. [eref.thieme.de]

• Erbrechen

  Da ohne Plasmin keine Fibrinolyse stattfinden kann, läuft dieser Schritt nicht mehr ab und eine Blutungsneigung wird inhibiert. 5 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Schwindel Störungen des Gastrointestinaltrakts : Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe Hypotonie [flexikon.doccheck.com]

• Meläna

  Seltener Hämaturie sowie intrakranielle und intraabdominelle Blutungen mit Meläna. Leichte Blutungen sind bei Konduktorinnen möglich. [eref.thieme.de]

  Das Spektrum umfasst dabei Haut- und Schleimhautblutungen, Epistaxis, Hämorrhagien im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt (mit folgender Meläna, Hämatochezie oder Hämaturie), Einblutungen in Weichgewebe und Gelenke. [symptoma.de]

• Hämatochezie

  Das Spektrum umfasst dabei Haut- und Schleimhautblutungen, Epistaxis, Hämorrhagien im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt (mit folgender Meläna, Hämatochezie oder Hämaturie), Einblutungen in Weichgewebe und Gelenke. [symptoma.de]

• Bauchschmerzen

  Nebenwirkungen Folgende Nebenwirkungen treten unter Damoctocog alfa pegol sehr häufig (≥ 1:10) oder häufig (≥ 1:100, < 1:10) auf: [1] Immunsystem: Überempfindlichkeit Psyche: Insomnie Nervensystem: Kopfschmerzen, Schwindel Atemwege: Husten Gastrointestinaltrakt: Bauchschmerzen [flexikon.doccheck.com]

  Aufgrund ihrer stopfenden Wirkung wurde sie auch oft gegen die Ruhr, starken Durchfall und Bauchschmerzen eingesetzt. [eref.thieme.de]

• Epistaxis

  Gelenkblutungen 20–40 Ein- bis mehrtägig Weichteil-/Muskelblutungen 30–50 Ein- bis mehrtägig Bedrohliche bzw. ausgedehnte Weichteilblutungen 40–60 Mehrtägig, zum Teil > 1 Woche Oropharyngeale und gastrointestinale Blutungen 30–60 Viele Tage, zum Teil mehrwöchig Epistaxis [eref.thieme.de]

  Auf eine Hämophilie A hinweisende Symptome sind unter anderem: Nabelschnurblutungen nach der Entbindung großflächige Hämatome Gelenkblutungen ( Hämarthros ) Muskeleinblutungen Nachblutungen nach operativen Eingriffen und Zahnextraktionen Epistaxis Hypermenorrhö [flexikon.doccheck.com]

  Das Spektrum umfasst dabei Haut- und Schleimhautblutungen, Epistaxis, Hämorrhagien im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt (mit folgender Meläna, Hämatochezie oder Hämaturie), Einblutungen in Weichgewebe und Gelenke. [symptoma.de]

• Beinschmerz

  Einblutungen in von außen nicht einsehbare Muskulatur wie z.B. in den Musculus iliopsoas können zu uncharakteristischen Bauch- und Beinschmerzen führen und differentialdiagnostisch an eine Appendizitis denken lassen. [flexikon.doccheck.com]

• Myalgie

  […] erhältlich. 8 Nebenwirkungen Folgende Nebenwirkungen treten unter Efmoroctocog alfa gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) auf: Kopfschmerzen Schwindel Dysgeusie Bradykardie Hypertonie Hitzewallung Angiopathie Husten Unterbauchschmerz Exanthem Arthralgie Myalgie [flexikon.doccheck.com]

• Gelenkschwellung

  Nebenwirkungen Folgende Nebenwirkungen treten unter Efmoroctocog alfa gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) auf: Kopfschmerzen Schwindel Dysgeusie Bradykardie Hypertonie Hitzewallung Angiopathie Husten Unterbauchschmerz Exanthem Arthralgie Myalgie Rückenschmerzen Gelenkschwellung [flexikon.doccheck.com]

• Gelenkdeformität

  Unzureichende oder falsche Behandlung rezidivierender Hämarthrosen und Hämatome führt zu eingeschränkter Bewegungsfähigkeit mit schwerer Behinderung durch Steifheit, Gelenkdeformitäten und Paralyse. [orpha.net]

• Arthralgie

  Wirkstoff erhältlich. 8 Nebenwirkungen Folgende Nebenwirkungen treten unter Efmoroctocog alfa gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100) auf: Kopfschmerzen Schwindel Dysgeusie Bradykardie Hypertonie Hitzewallung Angiopathie Husten Unterbauchschmerz Exanthem Arthralgie [flexikon.doccheck.com]

• Spontanblutung

  Eine Faktor-VIII-Aktivität unter 1 % führt zu häufigen Spontanblutungen Spontanblutungen Faktor VIII-Mangel. [eref.thieme.de]

• Hämaturie

  Seltener Hämaturie sowie intrakranielle und intraabdominelle Blutungen mit Meläna. Leichte Blutungen sind bei Konduktorinnen möglich. [eref.thieme.de]

  Ein relativ häufiges und sehr charakteristisches Symptom ist die spontane Hämaturie. Die Hämophilie wird X-chromosomal-rezessiv vererbt. Ursache sind Mutationen im F8-Gen (Xq28), das für den Gerinnungsfaktor VIII kodiert. [orpha.net]

  Das Spektrum umfasst dabei Haut- und Schleimhautblutungen, Epistaxis, Hämorrhagien im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt (mit folgender Meläna, Hämatochezie oder Hämaturie), Einblutungen in Weichgewebe und Gelenke. [symptoma.de]

Die Blutungsneigung wird meist klinisch festgestellt; Basis der Diagnostik sind dann Standarduntersuchungen zur Blutgerinnung, Blutbild und Blutchemie. Da Faktor VIII wesentliche Reaktionen in der intrinsischen Gerinnungskaskade katalysiert, geht ein Faktor VIII-Mangel mit einer verlängerten aktivierten partiellen Thromboplastinzeit einher. Der Quick-Wert und die Thrombinzeit sind bei einer reinen Faktor VIII-Defizienz nicht pathologisch verändert. Auch die Thrombozytenzahl liegt für gewöhnlich im Referenzbereich.

Bei Feststellung einer isolierten verlängerten aktivierten partiellen Thromboplastinzeit schließen sich Plasmamischversuche an, d.h. das Plasma des Patienten wird 1:1 mit gepooltem Normalplasma gemischt und es wird untersucht, wie sich die aktivierte partielle Thromboplastinzeit verändert [2]. In Gegenwart eines Inhibitors - eines Allo- oder Autoantikörpers - kommt es zur Inaktivierung des nun zur Verfügung stehenden Gerinnungsfaktors, wobei die Kinetik auf eine hereditäre oder erworbene Pathologie hinweist [5]. Bezüglich der Unterscheidung von kongenitaler und erworbener HA sind natürlich auch anamnestische Daten wie Geschlecht und Alter des Patienten, eine eventuelle familiäre Vorbelastung und die persönliche Krankengeschichte zu beachten.

In einem weiteren Schritt muss die Aktivität des Faktors VIII bestimmt werden, wozu verschiedene Verfahren eingesetzt werden können, z.B. chromogene Tests [6]. Da die Residualaktivität des Gerinnungsfaktors mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert, wird entsprechend der erzielten Ergebnisse folgende Einteilung vorgenommen [7]: Bei einer verbleibenden Aktivität von 5-40% spricht man von einer milden HA, bei <5% von einer mittelschweren und bei <1% von einer schweren Hämophilie.

Bei Verdacht auf ein hereditäres Geschehen können PCR, Sequenzierung und ähnliche Methoden angewandt werden, um den ursächlichen Gendefekt zu identifizieren [8].

Da eine erworbene Hämophilie häufig im Zusammenhang mit anderen Autoimmunerkrankungen [9] oder Krebs [10] [11] auftritt, sollten diesbezüglich weitere Untersuchungen angestellt werden.

Die Behandlung von HA-Patienten konzentriert sich auf eine effiziente Prophylaxe und auf die Kontrolle der aktiven Blutungen.

Faktor VIII - Ersatztherapie

Die Hauptsäule der HA-Behandlung besteht aus einer Ersetzung des fehlenden Faktors VIII mit rekombinanten oder plasma-abgeleiteten Produkten. Präventivtherapien zielen auf eine Erhöhung der Faktor VIII-Aktivität auf moderate Werte ab [12]. Weitere Ziele sind die Verminderung der Blutungshäufigkeit sowie die Vermeidung von Folgeschäden für häufig von Blutungen betroffenen Körperbereichen wie den Gelenken [13].

Randomisierte kontrollierte klinische Studien haben gezeigt, dass prophylaktische Therapien die Lebensqualität erhöhen und sowohl die Rezidivfrequenz als auch Gelenkschäden reduzieren [14]. Eine andere Studie fand, dass prophylaktische Therapien hämophile Arthropathien erfolgreich verhindern können [15].

Die bei der Ersatztherapie verwendete Medikation ist für den Patienten belastend, denn sie muss 3 Mal wöchentlich intravenös verabreicht werden [14] [16]. Besonders schwierig kann sich diese Methode bei Patienten mit schlechtem venösen Zugang gestalten [17].

Bei Blutungsepisoden müssen unter Mithilfe der Eltern aggressive hämostatische Techniken angewandt werden. Wenn die Blutungen schwach sind, können Eis und die Ausübung von Druck erfolgreich zur Stillung beitragen. Kleinere Episoden, die die Mundschleimhaut, Gelenkzwischenräume oder Muskeln betreffen, werden mit Faktor VIII-Ersatz behandelt. Hier ist das Ziel die Erreichung von 30 bis 50% der normalen Faktor VIII-Aktivität. Zudem bedürfen Epistaxie- und Hämorrhagie-Episoden im Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt sowie im zentralen Nervensystem einer Faktor VIII Ersatztherapie mit dem Ziel einer vollständigen (100%) Korrektur zurück zu einer normalen Faktor VIII Aktivität.

Andere Therapien

Desmopressin oder DDAVP können bei schwächeren Hämorrhagien bei Patienten mit milder HA verwendet werden. Diese Substanz erhöht die Faktor VIII Konzentration. Emicizumab ist ein monoklonaler Antikörper, der Faktor VIII funktionell imitiert [18]. Ein großer Vorteil dieser Behandlung ist die verringerte Verabreichungsfrequenz. Eine Therapie von Patienten mit Faktor VIII Hemmern besteht unter anderem aus rekombinantem aktiviertem Faktor VII oder aus aktivierten Prothrombinkomplex-Konzentraten [19], oder auch aus der Auslösung einer Immuntoleranz [20].

Aktuelle prophylaktische Therapien und eine rasche Behandlung haben sowohl die Prognose als auch die Lebensqualität von Patienten mit starker HA verbessert. Vor der Etablierung der Ersatztherapie war die Lebenserwartung der Patienten eingeschränkt und Arthropathien bzw. Gelenkschäden wirkten sich negativ auf die Lebensqualität aus.

Die Mortalitätsrate hat sich deutlich verbessert, da Patienten mit einer schweren HA-Form nun ein Leben führen können, das im Gegensatz zur Vergangenheit fast so lang sein kann wie das eines gesunden Menschen.

An dieser Stelle sollte erwähnt werden, dass in den späten 1970ern und den 1980ern einige Faktor VIII Produkte mit HIV und Hepatitisviren kontaminiert waren, was bei Hämophilen zu fatalen AIDS-Erkrankungen führte. Verbesserte Spenderkontrollen und Reinigungstechniken haben jedoch zur fast vollständigen Lösung dieses Problems beigetragen.

Komplikationen

Eine irreversible Manifestation ist unter anderem eine schwere Arthritis nach wiederholten Hämarthrosen und strukturellen Gelenkveränderungen. Daher ist die Prophylaxe bereits bei jungen Patienten therapeutischer Standard um derartige Symptome zu verhindern.

Eine weitere HA-Folge sind intrakranielle Hämorrhagien, welche mit etwa einem Drittel der dokumentierten fatalen Fälle die häufigste blutungsassoziierte Todesursache darstellen. Das Risiko eines HA-Patienten in seinem Leben eine solche Blutung zu erleiden beträgt 2 bis 8%. Etwa 10% der Patienten mit schwerer Hämophilie entwickeln intrakranielle Blutungen. Hämorrhagien können außerdem in lebenswichtigen Organgen auftreten, was zu weiteren lebensbedrohlichen Szenarien führen kann.

Die Ätiologie von HA basiert entweder auf einer (erblichen oder sporadischen) Genmutation, die zu einem Faktor VIII - Mangel führt, oder auf einer erworbenen Faktor VIII Hemmung. Als Folge dieser Mängel wird die intrinsische Koagulationskaskade beeinträchtigt, da Faktor VIII bei der Blutgerinnung eine Schlüsselrolle zukommt. HA tritt normalerweise als X-chromosomal rezessiv vererbte Erkrankung auf [21]. Manche Fälle sind eine Konsequenz sporadischer Mutationen. Die Mutation ereignet sich jedoch immer im Faktor VIII Gen, welches sich auf dem langen Arm des X-Chromosoms befindet.

Eine weltweite Auswertung der Geburtsprävalenz von HA führte zum Resultat von 1/4 000 bis 1/5 000 bei lebendgeborenen männlichen Säuglingen. In den Vereinigten Staaten und anderen Ländern, wo adäquate Behandlungsinfrastruktur zur Verfügung steht, beträgt die Prävalenz etwa 1/10 000 [22]. Bisher hat sich bei der Frage, ob HA bei bestimmten Rassen gehäuft auftritt, noch kein wissenschaftlicher Konsens etabliert [23].

Faktor VIII wird in der Leber und im retikuloendothelialen System synthetisiert. Faktor VIII zirkuliert als essentieller Gerinnungsfaktor im Blutplasma und ist dabei permanent an den von-Willebrand-Faktor (vWF) gebunden. vWF ist für die Synthese, Stabilisierung und Funktion von Faktor VIII notwendig [24]. Zusätzlich verhindert vWF einen vorzeitigen Abbau von Faktor VIII und verlängert so seine metabolische biologische Halbwertszeit von 2 auf 12 Stunden [25].

Die Blutgerinnungskaskade besteht aus einem intrinsischen und einem extrinsischen Weg. Der erste Weg wird vom verletzten Endothel selbst initiiert, was über eine wohldefinierte Abfolge von biochemischen Reaktionen zur Bildung eines Blutklumpens führt. Die Rolle von Faktor VIII besteht hier darin, sich im aktivierten Zustand vom vWF zu lösen um als Kofaktor zusammen mit Faktor IX Faktor X zu aktivieren, welcher für die Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin zwingend benötigt wird. Der Beitrag von Faktor VIII zur Homöostase ist daher entscheidend.

Pathologische Merkmale

Ein Mangel oder eine Fehlfunktion von Faktor VIII stört die intrinische Kaskade, was schließlich zu abnormen traumainduzierten oder auch spontanen Hämorrhagien führt. Blutungen treten in den Gelenken, Muskeln, dem zentralen Nervensystem, dem Gastrointestinal- und Urogenitaltrakt sowie im Herz-Lungen-System auf.

Ein Hauptmerkmal der HA ist die chronische Entzündung und allmähliche irreversible Schädigung betroffener Gelenke. Wiederholte Blutungsepisoden führen zu einer Hypertrophie der Synovialmembran, Fibrose, Hämosiderin-Ablagerungen und anderen pathologischen Gelenkveränderungen. Patienten leiden dadurch unter funktionellen Gelenkeinschränkungen und Entstellungen.

HA kann als erbliche oder erworbene Erkrankung nicht verhindert werden. Prophylaktische Maßnahmen sind jedoch bei der Verminderung der Hämorrhagie-Häufigkeit entscheidend um Gelenkeinblutungen zu verhindern. Weiters ist die Weiterbildung von Eltern, deren Kinder HA-Patienten sind, wie auch der HA-Patienten selbst, sofern sie alt genug sind, in Bezug auf diese Krankheit sehr ratsam. Bei der Weiterbildung sollte die Erklärung hämostatischer Technichen und eine Sensibilisierung auf Notfallsymptome im Fokus stehen. HA-Patienten sollten zudem immer medizinische Notfalldokumente und Alarmarmbänder mit sich tragen um im Notfall bei Traumata oder Verletzungen sofort professionelle Hilfe rufen zu können.

Ein weiterer wichtiger Aspekt der Patienten- und Angehörigenbegleitung besteht in einem genetischen Beratungsgespräch. Dabei sollten den Betroffenen essentielle Informationen über HA gegeben werden, besonders der Vererbungsmechanismus und andere wichtige Details. Zusätzlich müssen in diesem Gespräch potentielle Mutationsträgerinnen, denen man zur Bestätigung einen Gentest nahelegen sollte, identifiziert werden.

Bei schwangeren Mutationsträgerinnen kann ein Pränataltest ratsam sein.

Hämophilie A ist eine Blutgerinnungsstörung, die durch einen Faktor VIII Mangel verursacht wird. Die meisten Fälle treten wegen einer vererbten Mutation im Faktor VIII Gen auf, welches auf dem X-Chromosom liegt. Manche Fälle sind durch de novo Mutationen erklärbar. Die Erkrankung wird gemäß eines X-chromosomal rezessiven Musters vererbt. Faktor VIII spielt in der intrinsischen Koagulationskaskade eine entscheidende Rolle bei der Blutgerinnung.

Hämophilie A manifestiert als klinisch heterogene Erkrankung mit variablen Ausprägungsgraden (leicht, mäßig, schwer). Die klinische Symptomatik korreliert invers mit der enzymatischen Restaktivität von Faktor VIII [26]. Je stärker der Aktivitätsverlust umso häufiger treten Blutungsepisoden auf, umso stärker ist die Symptomatik nach Traumata und umso öfter sind wichtige Organe betroffen. Bei Hämophilie A können zudem ernste Komplikationen auftreten, dazu gehören unter anderem Blutungen in den Gelenken, Muskeln, dem zentralen Nervensystem (ZNS), dem Gastrointestinal (GI)-, Urogenital- (UG) und kardiovaskulären (KV) System. Bei ausbleibender Behandlung sind Patienten einem erhöhten Risiko für Gelenkschäden mit funktionellen Einschränkungen und intrakraniellen Hämorrhagien ausgesetzt.

Bei der klinischen Beurteilung der Patienten mit Verdicht auf Blutgerinnungsstörungen ist eine detaillierte Analyse der Familiengeschichte, eine körperliche Untersuchung und die Anordnung von Labortests notwendig. Die Labortests bewerten neben anderen Blutanalysen auch die Faktor VIII Konzentration im Blutplasma. Durch einen Faktor VIII Aktivitätsassay wird die Diagnose etabliert und der Ausprägungsgrad (leicht, mäßig, schwer) festgelegt.

Die Standardtherapie ist eine Faktor VIII Ersatztherapie, wobei plasma-abgeleitete oder gentechnisch hergestellte Produkte verwendet werden. Diese Therapie wird in einem prophylaktischen und akuten Kontext angewandt. Im ersten Fall steht die Vermeidung spontaner Blutungen im Fokus, im zweiten Fall ist die gezielte Behandlung einer aktiven Hämorrhagie das Ziel. Die Präventivtherapie reduziert die Blutungshäufigkeit und auch Gelenkschäden erfolgreich. Es existieren weitere therapeutische Ansätze.

Die Prognose und Lebenserwartung hat sich in den vergangene Jahrzehnten durch die Etablierung der Faktor VIII Ersatztherapie deutlich verbessert. Diese Therapie hat eine Schlüsselrolle bei der Vermeidung der genannten Komplikationen.

Was ist Hämophilie A?

Es handelt sich um eine Blutgerinnungsstörung, welche durch das Fehlen des Blutgerinnungsfaktors VIII entsteht. Ist dieser Faktor nicht ausreichend vorhanden, wird das Blut nicht normal verklumpen.

Was sind die Ursachen?

Diese Krankheit ist die Folge einer Mutation im Gen des Faktors VIII, welches sich auf dem X-Chromosom befindet. Die Krankheit wird im X-chromosomal rezessiven Muster vererbt, wobei zufällige Mutationen in seltenen Fällen auch zu sporadischen Erkrankungen führen können.

Bei X-chromosomal rezessiven Erkrankungen erhält der betroffene Mann ein "schlechtes" X-Chromosom von seiner Mutter. Weibliche Mutationsträger haben daher eine Mutation auf einem X-Chromosom und in den meisten Fällen ein zweites X-Chromosom ohne Mutation. In diesem Fall bricht die Krankheit bei Frauen nicht aus. Die Trägerin hat eine 50%ige Chance diese Mutation auf ihre Nachkommen zu übertragen. Alle Töchter eines erkrankten Mannes haben eine 100%ige Chance diese Mutation zu erhalten und sind damit automatisch Mutationsträgerinnen.

Welche Symptome sind charakteristisch?

Patienten oder Eltern betroffener Kinder werden häufige starke Blutungen sowie Prellungen beobachten. Die Symptome sind unter anderem:

• Nasenbluten ohne ersichtlichen Grund
• Auffällige Blutungen nach kleinen Verletzungen
• Wiedereintretende Blutung nach erfolgreicher Stillung
• Extreme Blutung nach erfolgreichem Zahnziehen
• Schmerzhafte Blutungen in Muskeln oder Gelenken mit Schwellung
• Blut im Harn
• Blut im Stuhl
• Hirnblutungen

Wie wird die Diagnose erstellt?

Wenn ein Patient über auffällige Blutungen nach kleineren Verletzungen berichtet, wird der Arzt ein persönliches Gespräch über die Familiengeschichte beginnen und eine komplette Körperuntersuchung durchführen. Zudem werden weitere notwendige Tests angeordnet.

Einige Laborwerte werden analysiert:

• Komplettes Blutbild - hier wird typischerweise eine normale Blutplättchenzahl nachgewiesen.
• Blutgerinnungstests - hier werden eine erhöhte partielle Prothromboplastinzeit (PTT), eine normale Prothrombinzeit (PT) und normale Blutungszeit (BT) gefunden.
• Aktivitätsassays - hier wird eine verringerte Aktivität des Blutgerinnungsfaktors VIII gemessen.

Wenn Kopfverletzungen oder andere Traumata vorliegen, werden bildgebende Verfahren verwendet:

• Kopf-CT
• MRT des Kopfes, der Wirbelsäule und der Gelenke
• Ultraschalluntersuchung der Gelenke

Wie wird die Krankheit behandelt?

Der zentrale Ansatz der Behandlung besteht im Ersatz des mangelhaften Faktors VIII. Dies kann über Plasmakonzentrate oder durch genetische Rekombination produzierten Faktor VIII erreicht werden. Die Behandlung kann folgendermaßen erfolgen:

• prophylaktisch (präventiv) - um die Zahl der Blutungsepisoden und Gelenkblutungen zu vermindern bzw. zu verhindern.
• als blutstillende Maßnahme um aktive Blutungen zu kontrollieren.

Kann die Krankheit vermieden werden?

Da die Krankheit erblich ist, kann sie nicht vermieden werden. Präventivmedizinische Maßnahmen sind jedoch bei der Verhinderung von Blutungen allgemein und speziell in Gelenken sehr erfolgreich. Für betroffene Kinder und ihre Eltern sind folgende Strategien empfehlenswert:

• Erlernen der Blutstillung durch Eis und Druckausübung bei leichten Fällen
• Sensibilisierung um rechtzeitig einen Notfall zu erkennen und professionelle Hilfe zu rufen
• Weiterbildung über die Krankheit
• Erstellung einer lückenlosen Krankheitsgeschichte mit einer Aufschlüsselung aller Blutungsereignisse und der zur Stillung verwendeten Medikamente.
• Tragen eines medizinischen Notfallbands und Mitführen nötiger Notfalldokumente zu jeder Zeit

Zudem ist die Durchführung eines genetischen Beratungsgesprächs für betroffene Personen und ihre Familienangehörigen stark anzuraten. Dieses Gespräch wird auf folgende Fragen Antworten liefern:

• Informationen über die charakteristischen Merkmale der Krankheit
• Wie wird die Krankheit vererbt?
• Wer sollte sich einem Gentest unterziehen? - Mutter, Schwester, Tanten und Cousinen mütterlicherseits können Trägerinnen sein; Töchter von betroffenen Vätern sind immer Trägerinnen.

Pränatale Tests können schwangeren Frauen mit entsprechender Genmutation zur Abklärung angeboten werden.

1. Leimkühler K, Bach F, Kobert K, et al. Acquired hemophilia A as a cause of postoperative bleeding. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2003; 38(5):359-365.
2. Kessler CM, Knobl P. Acquired haemophilia: an overview for clinical practice. Eur J Haematol. 2015; 95 Suppl 81:36-44.
3. Mulder K, Llinas A. The target joint. Haemophilia. 2004; 10 Suppl 4:152-156.
4. Ries M, Klinge J, Rauch R, Chen C, Deeg KH. Spontaneous subdural hematoma in a 18-day-old male newborn infant with severe hemophilia A. Klin Padiatr. 1998; 210(3):120-124.
5. Ma AD, Carrizosa D. Acquired factor VIII inhibitors: pathophysiology and treatment. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006:432-437.
6. Bowyer AE, Van Veen JJ, Goodeve AC, Kitchen S, Makris M. Specific and global coagulation assays in the diagnosis of discrepant mild hemophilia A. Haematologica. 2013; 98(12):1980-1987.
7. White GC, 2nd, Rosendaal F, Aledort LM, Lusher JM, Rothschild C, Ingerslev J. Definitions in hemophilia. Recommendation of the scientific subcommittee on factor VIII and factor IX of the scientific and standardization committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Thromb Haemost. 2001; 85(3):560.
8. Goodeve A. Molecular genetic testing of hemophilia A. Semin Thromb Hemost. 2008; 34(6):491-501.
9. Ishikawa T, Tsukamoto N, Suto M, et al. Acquired hemophilia A in a patient with systemic lupus erythematosus. Intern Med. 2001; 40(6):541-543.
10. Franchini M, Targher G, Manzato F, Lippi G. Acquired factor VIII inhibitors in oncohematology: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2008; 66(3):194-199.
11. Sheth C, Gill A, Sekhon S. Life-threatening hemorrhage from acquired hemophilia A as a presenting manifestation of prostate cancer. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2016; 6(4):32461.
12. Nilsson IM, Hedner U, Ahlberg A. Haemophilia prophylaxis in Sweden. Acta Paediatrica Scandinavia. 1976; 65(2):129-135.
13. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. New England Journal of Medicine. 2007; 357(6):535-544.
14. Iorio A, Marchesini E, Marcucci M, Stobart K, Chan AK. Clotting factor concentrates given to prevent bleeding and bleeding-related complications in people with hemophilia A or B. Cochrane Database Systemic Review. 2011; 9:CD003429.
15. Khawaji M, Astermark J, Berntorp E. Lifelong prophylaxis in a large cohort of adult patients with hemophilia: a beneficial effect on orthopaedic outcome and quality of life. European Journal of Haematology. 2012;88(4):329–335.
16. Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, et al. Guideline for the management of hemophilia. Haemophilia. 2013; 19(1):e1-47.
17. Oldenburg J, Albert T. Novel products for haemostasis — current status. Haemophilia. 2014; 20:Suppl 4:23-28.
18. Kitazawa T, Igawa T, Sampei Z, et al. A bispecific antibody to factors IXa and X restores factor VIII hemostatic activity in a hemophilia A model. Nature Medicine. 2012; 18(10):1570-1574.
19. Leissinger C, Gringeri A, Antmen B, et al. Anti-inhibitor coagulant complex prophylaxis in hemophilia with inhibitors. New England Journal of Medicine. 2011; 365(18):1684-1692.
20. Hay CR, DiMichele DM. The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood. 2012; 119(6):1335-1344.
21. Jones DJ, Venkateswaran L, Wilimas JA, et al. Mild hemophilia in children: prevalence, complications, and treatment. Journal of Pediatric Hematology and Oncology. 2009; 20(1):32-5.
22. Fogarty PF, Kessler CM. Hemophilia A and B. In: Kitchens CS, Kessler CM, Konkle BA, eds. Consultative Hemostasis and Thrombosis. 3rd ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2013:45-59.
23. Stonebraker JS, Bolton-Maggs PH, Soucie JM, et al. A study of variations in the reported haemophilia A prevalence around the world. Haemophilia. 2010; 16(1):20–32.
24. Federici AB. The factor VIII/von Willebrand factor complex: basic and clinical issues. Haematologica. 2003; 88(6):EREP02.
25. Chorba TL, Holman RC, Strine TW, et al. Changes in longevity and causes of death among persons with hemophilia A. American Journal of Hematology. 1994; 45(2):112-21.
26. Rizza CR, Spooner RJD. Treatment of haemophilia and related disorders in Britain and Northern Ireland during 1976-80: Report on behalf of the directors of Haemophilia Centres in the United Kingdom. British Medical Journal (Clinical Research Edition).1983; 286:929-933.