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Homozystinurie

Homocysteinurie Homozystinurie, Hyperhomozystinurie

Homozystinurie ist das Leitsymptom verschiedener Stoffwechselerkrankungen, die autosomal rezessiv vererbt werden. Zu dieser Gruppe zählen Defizienzen der Enzyme Cystathionin-β-Synthase (CBS) und Methylentetrahydrofolat-Redukatase (MTHFR), sowie weitere genetisch bedingte Pathologien des Aminosäurenmetabolismus. Der Cystathionin-β-Synthase-Mangel wird auch als klassische Homozystinurie bezeichnet, die übrigen Erkrankungen entsprechend als nicht-klassische Homozystinurien. Die Therapie besteht primär in diätetischen Maßnahmen und Nahrungsergänzung, um Blut- und Urinkonzentrationen von Homozystein und Homozystin so niedrig wie möglich zu halten.

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Symptome

Das klinische Bild variiert in Abhängigkeit von der zugrunde liegenden Erkrankung:

  • Ein Mangel an CBS ist bei Geburt noch nicht ersichtlich. Patienten entwickeln erste Symptome innerhalb der ersten beiden Lebensjahre und werden aufgrund verzögerter geistiger und motorischer Entwicklung vorgestellt. Krampfanfälle werden häufig beschrieben. Linsenluxation, Glaukom und Myopie sind ebenso typisch für eine CBS-Defizienz und werden in frühen Krankheitsstadien festgestellt. In den folgenden Jahren wird die Entwicklungsverzögerung immer deutlicher und phenotypische Anomalien wie Hochwuchs, Pectus excavatum und Skoliose fallen auf. Viele Patienten weisen eine verminderte Knochendichte auf, ohne dass andere Ursachen für eine Osteopenie oder Osteoporose festgestellt werden könnten [1]. Ähnliche Befunde werden bei Patienten erhoben, die am Marfan-Syndrom leiden, was differentialdiagnostisch zu berücksichtigen ist.
  • Die Symptome einer MTHFR-Defizienz setzen subakut ein, je nach Schweregrad der Erkrankung beim Neugeborenen oder im Kindesalter. Selten manifestiert sich die Erkrankung erst im Erwachsenenalter [2]. Neurologische Defizite dominieren das klinische Bild und in diesem Zusammenhang wurden Dysarthrie, Krampfanfälle, generalisierter Tremor, Ataxie und psychische Auffälligkeiten wie zeitliche und räumliche Desorientierung, Verwirrtheit und Apathie beobachtet [3]. Betroffene zeigen häufig eine geistige Retardierung. In der Literatur findet sich zudem der Hinweis auf eine spastische Tetraparese als typisches Symptom, aber Fallberichte diesbezüglich gibt es nur wenige [2]. Im Laufe der Zeit kann sich eine periphere Neuropathie entwickeln.

Patienten, die an einer Stoffwechselerkrankung leiden, die mit Homozystinurie einhergeht, sind verstärkt anfällig für Thromboembolien [4]. So kann es schon im Kindesalter zu Schlaganfällen kommen [5]. Myokardinfarkt und Lungenembolie werden seltener beschrieben. Die mit Homozystinurie verbundene Mortalität ist hauptsächlich auf Thromboembolismus zurückzuführen [6].

Krampfanfall
  • Glaukom, Myopie Skelett : dysproportionierter Hochwuchs, überlange Extremitäten, Arachnodaktylie, Skoliose Gefäßsystem: frühzeitige Arteriosklerose, Thrombembolie ZNS : psychomtorische Entwicklungsverzögerung, psychiatrische Auffälligkeiten, zerebrale Krampfanfälle[flexikon.doccheck.com]
  • Krampfanfälle werden häufig beschrieben. Linsenluxation, Glaukom und Myopie sind ebenso typisch für eine CBS-Defizienz und werden in frühen Krankheitsstadien festgestellt.[symptoma.de]
Schlaganfall
  • So kann es schon im Kindesalter zu Schlaganfällen kommen. Myokardinfarkt und Lungenembolie werden seltener beschrieben. Die mit Homozystinurie verbundene Mortalität ist hauptsächlich auf Thromboembolismus zurückzuführen.[symptoma.de]
  • Rund ein Fünftel leidet an einer Epilepsie.Limitierend bezüglich der Lebenserwartung sind Thrombembolien, periphere arterielle Verschlusskrankheit, Herzinfarkte sowie Schlaganfälle ausschlaggebend.[de.wikipedia.org]
Arachnodaktylie
  • Das Aussehen der Patienten ist ähnlich wie beim Marfan-Syndrom: Linsenektopie Linsenektopie („Schlotterlinse“), Arachnodaktylie Arachnodaktylie, Trichter- oder Hühnerbrust, Hochwuchs.[eref.thieme.de]
  • Im Verlauf der Entwicklung treten Symptome in den verschiedensten Organsystemen auf: Augen : Linsenluxation, Glaukom, Myopie Skelett : dysproportionierter Hochwuchs, überlange Extremitäten, Arachnodaktylie, Skoliose Gefäßsystem: frühzeitige Arteriosklerose[flexikon.doccheck.com]
Blondes Haar
  • Haar und vor allem arterielle Thromboembolieneigung Thromboembolieneigung (Beinvenenthrombosen).[eref.thieme.de]
Angeborene Linsenluxation
  • In einem Kollektiv von Kindern mit angeborener Linsenluxation war nur 1% der Fälle durch eine Homozystinurie bedingt [30].[eref.thieme.de]
Osteoporose
  • Weitere typische Befunde: Osteoporose mit Abflachung der Wirbelkörper, Verhaltensstörungen Verhaltensstörung bei etwa 50–75 % der Betroffenen (schizophrenieähnlich), psychomotorischer Entwicklungsrückstand Entwicklungsrückstand psychomotorischer, livid[eref.thieme.de]
  • Viele Patienten weisen eine verminderte Knochendichte auf, ohne dass andere Ursachen für eine Osteopenie oder Osteoporose festgestellt werden könnten.[symptoma.de]
  • Zu den Veränderungen des Skeletts gehören Genu valgum und Pes cavus, gefolgt von Dolichostenomelie, Pectus excavatum oder carinatum, Kyphose oder Skoliose und Osteoporose.[orpha.net]
Muskelhypotonie
  • Therapie : Gabe von Folsäure, Cobalamin und Betain 2.3 Typ III: verschiedenste Defekte der Cobalaminsynthese Die Patienten leiden einer Methylmalonazidurie mit Homocystinurie, die sich z.B. durch Krämpfen, megaloblastären Anämie und Muskelhypotonie manifestiert[flexikon.doccheck.com]
Luxation
  • Die Augenlinsen sind meist nach unten luxiert Augenlinse Luxation.[eref.thieme.de]
  • Augen: Luxation der Augenlinse (Linsenektopie) Myopie Glaukom 2.[web.archive.org]
Osteopenie
  • Viele Patienten weisen eine verminderte Knochendichte auf, ohne dass andere Ursachen für eine Osteopenie oder Osteoporose festgestellt werden könnten.[symptoma.de]
Genu Valgum
  • Zu den Veränderungen des Skeletts gehören Genu valgum und Pes cavus, gefolgt von Dolichostenomelie, Pectus excavatum oder carinatum, Kyphose oder Skoliose und Osteoporose.[orpha.net]

Diagnostik

Blutuntersuchungen zeigen in jedem Fall erhöhte Konzentrationen an Homozystein, wobei die Befunde bei CBS- und MTHFR-Defizienz am auffälligsten sind [7]. Auch der Methioninspiegel sollte bestimmt werden. Konzentrationen über dem Referenzbereich sind typisch für einen Mangel an CBS, bei einer MTHFR-Defizienz sind dagegen Werte im unteren Referenzbereich zu erwarten. Störungen des Cobalminstoffwechsels, die zur Homozystinurie führen, gehen in der Regel nicht mit Veränderungen der Plasmakonzentration von Methionin einher. Die Bestimmung der Plasmakonzentration der Methylmalonsäure ist zur Differentialdiagnostik seltenerer Varianten der Homozystinurie von Bedeutung [3]. Urinanalysen bestätigen eine vermehrte Ausscheidung von Homozystein und Homozystin, sowie möglicherweise von Methionin [4].

Bei entsprechendem Verdacht kann die Enzymaktivität in Fibroblasten bestimmt werden, die nach definierten Protokollen aus Hautbiopsieproben angezüchtet werden [8]. Ein ähnlicher Ansatz wird in der Pränataldiagnostik verfolgt, die auf dem Nachweis einer verminderten Enzymaktivität in Amniozyten beruht [4]. Die Enzymaktivität in den Chorionzotten ist dagegen bereits physiologisch sehr gering [6]. Beim Homozystinurie-Patienten kann alternativ mittels Liquid-Chromatographie-Massenspektometrie/Massenspektometrie eine Messung der Enzymaktivität im Plasma erfolgen [9].

Molekularbiologische Techniken können angewandt werden, um den ursächlichen Gendefekt zu identifizieren [10] [11]. Die Ergebnisse sind auch bei der familiären Aufarbeitung sehr hilfreich.

Therapie

Prognose

  • Die Prognose ist bei früher Diagnose und konsequenter Therapie insgesamt günstig. Die Homocysteinurie wurde von zwei verschiedenen Forschergruppen 1962 in Nordirland und den USA unabhängig voneinander erstmals beschrieben.[de.wikipedia.org]

Epidemiologie

  • Bearbeiten Englisch: homocystinuria 1 Definition Die Homozystinurie ist eine Sammelbezeichnung für eine Gruppe autosomal-rezessiv -erblicher Stoffwechselkrankheiten, die zu einer erhöhten Konzentration der Aminosäure Homocystein in Blut und Urin führen. 2 Epidemiologie[flexikon.doccheck.com]
Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Quellen

Artikel

  1. Weber DR, Coughlin C, Brodsky JL, et al. Low bone mineral density is a common finding in patients with homocystinuria. Mol Genet Metab. 2016; 117(3):351-354.
  2. Birnbaum T, Blom HJ, Prokisch H, Hartig M, Klopstock T. Methylenetetrahydrofolate reductase deficiency (homocystinuria type II) as a rare cause of rapidly progressive tetraspasticity and psychosis in a previously healthy adult. J Neurol. 2008; 255(11):1845-1846.
  3. Bishop L, Kanoff R, Charnas L, Krenzel C, Berry SA, Schimmenti LA. Severe methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) deficiency: a case report of nonclassical homocystinuria. J Child Neurol. 2008; 23(7):823-828.
  4. Testai FD, Gorelick PB. Inherited metabolic disorders and stroke part 2: homocystinuria, organic acidurias, and urea cycle disorders. Arch Neurol. 2010; 67(2):148-153.
  5. Alehan F, Saygi S, Gedik S, Kayahan Ulu EM. Stroke in early childhood due to homocystinuria. Pediatr Neurol. 2010; 43(4):294-296.
  6. Picker JD, Levy HL. Homocystinuria Caused by Cystathionine Beta-Synthase Deficiency. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds. GeneReviews(R). Seattle (WA, USA): University of Washington; 2004.
  7. Refsum H, Smith AD, Ueland PM, et al. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion. Clin Chem. 2004; 50(1):3-32.
  8. Mendes MI, Colaco HG, Smith DE, et al. Reduced response of Cystathionine Beta-Synthase (CBS) to S-Adenosylmethionine (SAM): Identification and functional analysis of CBS gene mutations in Homocystinuria patients. J Inherit Metab Dis. 2014; 37(2):245-254.
  9. Krijt J, Kopecka J, Hnizda A, et al. Determination of cystathionine beta-synthase activity in human plasma by LC-MS/MS: potential use in diagnosis of CBS deficiency. J Inherit Metab Dis. 2011; 34(1):49-55.
  10. Porto MP, Galdieri LC, Pereira VG, et al. Molecular analysis of homocystinuria in Brazilian patients. Clin Chim Acta. 2005; 362(1-2):71-78.
  11. Urreizti R, Moya-Garcia AA, Pino-Angeles A, et al. Molecular characterization of five patients with homocystinuria due to severe methylenetetrahydrofolate reductase deficiency. Clin Genet. 2010; 78(5):441-448.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:47