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Hyperammonämie-Hyperornithinämie-Homocitrullinurie-Syndrom

Hyperornithinämie-Hyperammonämie-Homocitrullinurie-Syndrom HHH

Das Hyperammonämie-Hyperornithinämie-Homocitrullinurie-Syndrom (HHH) ist eine sehr seltene Stoffwechselstörung, die autosomal rezessiv vererbt wird. Die zugrunde liegende Mutation beeinträchtigt die Funktion eines Citrullin-Ornithin-Antiporters, der die entsprechenden Aminosäuren über die innere mitochondriale Membran transportiert. Infolgedessen kommt es zu einer Harnstoffzyklusstörung, die sich durch die labordiagnostischen Befunde auszeichnet, die der Erkrankung ihren Namen verleihen.

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Symptome

Ähnlich anderer Harnstoffzyklussstörungen kann sich HHH in Form einer neonatalen hyperammonämischen Enzephalopathie äußern; die Mehrzahl der Betroffenen zeigt Symptome jedoch erst zu einem späteren Zeitpunkt [1]. Viele Fälle verlaufen milder als andere Harnstoffzyklusstörungen, aber das Risiko von schwerwiegender Behinderung und vorzeitigem Tod besteht auch hier. Die Erkrankung stellt sich klinisch wie folgt dar:

Unbehandelt nimmt die Erkrankung einen progressiven Verlauf. Anzeichen einer pyramidalen Störung wie Krampfanfälle, Geh- und Koordinationsstörungen und Spastizität werden immer deutlicher. In einer Studie an acht HHH-Patienten wurde die spastische Paraparese als beständigstes Symptom der Erkrankung beobachtet [6].

Krampfanfall
  • Anzeichen einer pyramidalen Störung wie Krampfanfälle, Geh- und Koordinationsstörungen und Spastizität werden immer deutlicher.[symptoma.de]
  • Für Erwachsene sind gelegentlich Zustände mit Minderung der Reaktionsfähigkeit und Krampfanfälle als Folge von Ammoniakvermehrung (Hyperammonämien) z.B. nach eiweißreichen Mahlzeiten typisch.[vfass.de]
  • Erste klinische Zeichen sind hyperammonämisches Koma, Krampfanfälle und Muskelhypotonie. Unbehandelt entwickeln die Patienten eine geistige Retardierung, spastische Hemiplegie und zentrale Markstörungen.[orpha.net]
Enzephalopathie
  • Patienten, die mit Symptomen einer hyperammonämischen Enzephalopathie vorstellig werden, sollten unverzüglich hinsichtlich einer möglichen Harnstoffzyklusstörung untersucht werden.[symptoma.de]
  • ( hepatische Enzephalopathie ), Koma , schlimmstenfalls Tod.[biologie-seite.de]
  • Zudem sind auch bei alimentärem Carnitin-Mangel hyperammonämische Enzephalopathien beschrieben.[docplayer.org]
Ataxie
  • Wenn neurologische Störungen auftreten, so handelt es sich hierbei in der Regel um Lernschwäche, kognitive Störungen, Ataxie und Spastizität. Auch Symptome einer Leberfunktionsstörung können auftreten, besonders Koagulopathien.[symptoma.de]
  • Im Kindesalter herrschen Ernährungsprobleme, Erbrechen, milde bis schwere geistige Retardierung, ungewollte Bewegungen (Ataxie), Muskelverhärtung und Krampfanfälle, seltener auch Leberversagen mit Störungen in der Blutgerinnung vor.[vfass.de]
  • Klinische Kriterien sind: Krankheitsbeginn variabel im Neugeborenen-, Kindes- bis Erwachsenenalter wiederholte Episoden von Lethargie, Krampfanfällen, Koma aufgrund Hyperammonämie Geistige Retardierung Muskelhypotonie, Ataxie, Lähmungserscheinungen Zusätzlich[de.wikipedia.org]
Kopfschmerz
  • Auf Nachfrage berichten Betroffene unter Umständen, häufig unter Kopfschmerzen, Inappetenz und Erbrechen zu leiden. Sie meiden in der Regel proteinreiche Kost. Unbehandelt nimmt die Erkrankung einen progressiven Verlauf.[symptoma.de]
  • Nach der Einnahme von Glycerolphenylbutyrat kann Ihnen schwindelig sein, oder Sie können Kopfschmerzen haben. Patienten sollten kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, während bei ihnen diese Nebenwirkungen bestehen.[medikamio.com]
  • Symptome bei Jugendlichen und Erwachsenen : Progrediente psychiatrische oder neurologische Symptomatik, rezidivierende akute Symptomatik mit Inappetenz, Lethargie, Reizbarkeit, Agitiertheit, Verwirrtheit, Erbrechen, Kopfschmerzen und Ataxie aufgrund metabolischer[biologie-seite.de]
Lethargie
  • Klinische Kriterien sind: Krankheitsbeginn variabel im Neugeborenen-, Kindes- bis Erwachsenenalter wiederholte Episoden von Lethargie, Krampfanfällen, Koma aufgrund Hyperammonämie Geistige Retardierung Muskelhypotonie, Ataxie, Lähmungserscheinungen Zusätzlich[de.wikipedia.org]
  • : [3] Im Säuglingsalter: 41,5 % Späterer Krankheitsbeginn: 58,5 % männlich 18 Jahre: 1,5 % weiblich 18 Jahre: 6,5 % Symptome Je nach Alter, in dem die Erkrankung sich erstmals zeigt, sind die Symptome unterschiedlich: [4] Symptome im Säuglingsalter: Lethargie[biologie-seite.de]
  • Verbreitete akute Manifestationen schließen Erbrechen, Lethargie, Koma und Anfälle ein.[freepatentsonline.com]
Tachypnoe
  • Weitere Symptome, die mit der neonatalen Form des HHH einhergehen, sind Tachypnoe und Hyperventilation, respiratorische Alkalose, intermittierende Hypothermie, ein reduzierter Muskeltonus, sowie Reizbarkeit und myoklonische Krampfanfälle.[symptoma.de]
  • Späterer Krankheitsbeginn: 58,5 % männlich 18 Jahre: 1,5 % weiblich 18 Jahre: 6,5 % Symptome Je nach Alter, in dem die Erkrankung sich erstmals zeigt, sind die Symptome unterschiedlich: [4] Symptome im Säuglingsalter: Lethargie, Trinkschwäche, Erbrechen, Tachypnoe[biologie-seite.de]
Entwicklungsverzögerung
  • Ein bestehendes, nicht diagnostiziertes HHH führt zu Entwicklungsverzögerungen. Das betrifft sowohl die körperliche, als auch die geistige Entwicklung; klinische Symptome wie oben beschrieben werden nicht immer festgestellt.[symptoma.de]
  • Die Mehrzahl der Überlebenden eines hyperammonämischen Komas im Neugeborenenalter leidet unter ausgeprägter Entwicklungsverzögerung und hat weiter ein hohes Risiko für wiederkehrende Stoffwechselkrisen.[link.springer.com]
  • Sie erscheinen typischerweise mit wiederkehrenden Schüben einer akuten lebensbedrohlichen Krankheit, Hypo- oder Hypertonie, Gedeihstörung und Entwicklungsverzögerung.[freepatentsonline.com]
Hypothermie
  • Weitere Symptome, die mit der neonatalen Form des HHH einhergehen, sind Tachypnoe und Hyperventilation, respiratorische Alkalose, intermittierende Hypothermie, ein reduzierter Muskeltonus, sowie Reizbarkeit und myoklonische Krampfanfälle.[symptoma.de]
Erbrechen
  • Auf Nachfrage berichten Betroffene unter Umständen, häufig unter Kopfschmerzen, Inappetenz und Erbrechen zu leiden. Sie meiden in der Regel proteinreiche Kost. Unbehandelt nimmt die Erkrankung einen progressiven Verlauf.[symptoma.de]
  • Im Kindesalter herrschen Ernährungsprobleme, Erbrechen, milde bis schwere geistige Retardierung, ungewollte Bewegungen (Ataxie), Muskelverhärtung und Krampfanfälle, seltener auch Leberversagen mit Störungen in der Blutgerinnung vor.[vfass.de]
  • 41,5 % Späterer Krankheitsbeginn: 58,5 % männlich 18 Jahre: 1,5 % weiblich 18 Jahre: 6,5 % Symptome Je nach Alter, in dem die Erkrankung sich erstmals zeigt, sind die Symptome unterschiedlich: [4] Symptome im Säuglingsalter: Lethargie, Trinkschwäche, Erbrechen[biologie-seite.de]
Gedeihstörung
  • Symptome im Kleinkindalter : Oftmals weit weniger dramatisch als beim Neugeborenen: Gedeihstörung, Nahrungsverweigerung, Ataxie , Irritabilität, Verhaltensauffälligkeiten, Krampfanfälle , unerkannt oft tödliches Koma .[biologie-seite.de]
  • Symptome im Kleinkindalter : Oftmals weit weniger dramatisch als beim Neugeborenen: Gedeihstörung, Nahrungsverweigerung, Ataxie, Irritabilität, Verhaltensauffälligkeiten, Krampfanfälle, unerkannt oft tödliches Koma.[linkfang.de]
  • Gedeihstörung, interstitieller Pneumonie, chronischer Niereninsuffizienz, Osteopenie und immunologischer Dysfunktion) verstanden werden sollte.[docplayer.org]
  • Sie erscheinen typischerweise mit wiederkehrenden Schüben einer akuten lebensbedrohlichen Krankheit, Hypo- oder Hypertonie, Gedeihstörung und Entwicklungsverzögerung.[freepatentsonline.com]
Nausea
  • Nausea und Emesis 304 6.5.3.4.2.4 4.2.4. Diarrhö und Obstipation 306 6.5.3.4.2.5 4.2.5. Ernährung bei neutropenischen Patienten und nach Stammzelltransplantation 306 6.5.3.5 5. Spezielle Ernährung bei verschiedenen Tumorentitäten 307 6.5.3.5.1 5.1.[deutscher-apotheker-verlag.de]

Diagnostik

Patienten, die mit Symptomen einer hyperammonämischen Enzephalopathie vorstellig werden, sollten unverzüglich hinsichtlich einer möglichen Harnstoffzyklusstörung untersucht werden. Die Prognose wird mit zunehmender Dauer der Hyperammonämie schlechter, da sich irreversible Hirnschädigungen einstellen können. Die Leitsymptome des HHH sind Hyperammonämie (als Ergebnis der Harnstoffzyklusstörung), Hyperornithinämie (Resultat der zytosolischen Akkumulation von Ornithin, das nicht in die Mitochondrien transportiert werden kann), und Homocitrullinurie (aufgrund einer übermäßigen Synthese von Homocitrullin aus Produkten früher Reaktionen des Harnstoffzyklus). Demzufolge basiert die Diagnose der Erkrankung auf Blut- und Urinuntersuchungen. In diesem Zusammenhang sollten weitere Parameter zur Differenzialdiagnostik von Harnstoffzyklusstörungen und zur Beurteilung des Zustandes von Leber und Niere erfolgen [7]. Typische Befunde sind:

  • Erhöhte Serumkonzentrationen von Glutamin und Alanin, Lysinspiegel im unteren Referenzbereich
  • Erhöhte Spiegel an Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase und γ-Glutamyltransferase
  • Pathologische Resultate der Gerinnungsdiagnostik, z.B. verlängerte Prothrombinzeit und partielle Thromboplastinzeit, Mangel an Koagulationsfaktoren [8]

Es sei darauf hingewiesen, dass die zuvor erwähnten Laborbefunde zum Teil mit der momentanen Intensität der Hyperammonämie korrelieren, d.h. in Zeiten einer geringen Belastung sind diese Anomalien unter Umständen nicht festzustellen [1].

Fibroblasten, die aus Biopsieproben angezüchtet wurden, können auf ihre Fähigkeit zur Inkorporation markierten Ornithins untersucht werden. Im Fall eines HHH ist diese um bis zu 80% vermindert, jedoch nicht aufgehoben, da andere Transporter die Funktion des beeinträchtigten Citrullin-Ornithin-Antiporters teilweise übernehmen [9].

Auch genetische Analysen zur Identifizierung der kausalen Mutation sind denkbar, wozu das Gen SLC25A15 untersucht werden muss [10].

Ornithin erhöht
  • erhöht ist gegenüber physiologischen Niveaus an Ornithin, wodurch es erlaubt wird, einen Verdacht auf Hyperornithinämie-Hyperammonämie-Homocitrullinurie (HHH) zu diagnostizieren, oder wodurch es erlaubt wird, wenn das Niveau an Ornithin normal ist, einen[freepatentsonline.com]
Ornithin erhöht
  • erhöht ist gegenüber physiologischen Niveaus an Ornithin, wodurch es erlaubt wird, einen Verdacht auf Hyperornithinämie-Hyperammonämie-Homocitrullinurie (HHH) zu diagnostizieren, oder wodurch es erlaubt wird, wenn das Niveau an Ornithin normal ist, einen[freepatentsonline.com]

Therapie

  • Therapie der Glykogenspeicherkrankheiten 865 6.15.18.6.1 6.1 Therapie der Glykogenose Typ I 866 6.15.18.6.2 6.2 Therapie der Glykogenosen Typ III, VI bzw.[deutscher-apotheker-verlag.de]
  • In Teil 2 werden die häufigsten für eine Hyperammonämie ursächlichen Erkrankungen und die Grundzüge der Therapie vorgestellt.[thieme-connect.de]
  • In Ex-vivo-Experimenten konnte die ADCC gegen Myelomzellen, die auf konventionelle und neue Therapien wie Bortezomib resistent waren, durch Elotuzumab verstärkt werden.[medpharmtext.blogspot.com]
  • Literatur * S3-Leitlinie Diagnostik und Therapie von Harnstoffzyklusstörungen der Fachgesellschaft. In: AWMF online (Stand 2012) Eberhard Mönch: Defekte des Harnstoffzyklus.[biologie-seite.de]

Prognose

  • Die Prognose wird mit zunehmender Dauer der Hyperammonämie schlechter, da sich irreversible Hirnschädigungen einstellen können.[symptoma.de]
  • Für die neurologische Prognose sind die Dauer eines hyperammonämischen Komas und das Ausmaß der Ammoniakerhöhung die relevantesten Einflussgrößen [12 13].[docplayer.org]
  • Prognose und Verlaufskontrolle 786 6.15.6.9 Literaturverzeichnis 786 6.15.7 23.6 Störungen im Stoffwechsel verzweigtkettiger Aminosäuren 788 6.15.7.1 1. Einleitung 788 6.15.7.2 2.[deutscher-apotheker-verlag.de]

Epidemiologie

  • Epidemiologie Die Inzidenz von angeborenen Störungen des Harnstoffzyklus wird mit 1:8.200-39.000 angeben.[moldiag.com]
  • Epidemiologie 626 6.9.3.3 3. Metaphylaxe 627 6.9.3.3.1 3.1. Allgemeine Metaphylaxe 627 6.9.3.3.2 3.2. Spezielle Metaphylaxe 628 6.9.3.3.2.1 3.2.1.[deutscher-apotheker-verlag.de]
Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

  • Dtsch med Wochenschr 2004; 129(24): 1381-1384 DOI: 10.1055/s-2004-826878 Aktuelle Diagnostik & Therapie Gastroenterologie / Pädiatrie Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York Teil 1: Diagnostik, Biochemie und Pathophysiologie Hyperammonemia: pathogenesis[thieme-connect.de]
  • Ätiologie und Pathophysiologie 245 6.4.9.2.2 2.2. Adaption auf Änderung 246 6.4.9.2.3 2.3. Störung der Fettverdauung und Aufnahme 247 6.4.9.2.4 2.4. Malabsorption von Eiweiß und Aminosäuren 247 6.4.9.2.5 2.5.[deutscher-apotheker-verlag.de]
  • Diese Unterscheidung hat ihre Bedeutung nicht nur für das Verständnis der Pathophysiologie, sondern besitzt auch Relevanz für das diagnostische und therapeutische Vorgehen.[docplayer.org]

Quellen

Artikel

  1. Camacho J, Rioseco-Camacho N. Hyperornithinemia-Hyperammonemia-Homocitrullinuria Syndrome. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds. GeneReviews(R). Seattle (WA, USA): University of Washington; 2012.
  2. Zammarchi E, Ciani F, Pasquini E, Buonocore G, Shih VE, Donati MA. Neonatal onset of hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome with favorable outcome. J Pediatr. 1997; 131(3):440-443.
  3. Tezcan K, Louie KT, Qu Y, et al. Adult-onset presentation of a hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria patient without prior history of neurological complications. JIMD Rep. 2012; 3:97-102.
  4. Debray FG, Lambert M, Lemieux B, et al. Phenotypic variability among patients with hyperornithinaemia-hyperammonaemia-homocitrullinuria syndrome homozygous for the delF188 mutation in SLC25A15. J Med Genet. 2008; 45(11):759-764.
  5. Martinelli D, Diodato D, Ponzi E, et al. The hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015; 10:29.
  6. Salvi S, Santorelli FM, Bertini E, et al. Clinical and molecular findings in hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome. Neurology. 2001; 57(5):911-914.
  7. Häberle J, Boddaert N, Burlina A, et al. Suggested guidelines for the diagnosis and management of urea cycle disorders. Orphanet J Rare Dis. 2012; 7:32.
  8. Mhanni AA, Chan A, Collison M, et al. Hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome (HHH) presenting with acute fulminant hepatic failure. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008; 46(3):312-315.
  9. Camacho JA, Rioseco-Camacho N, Andrade D, Porter J, Kong J. Cloning and characterization of human ORNT2: a second mitochondrial ornithine transporter that can rescue a defective ORNT1 in patients with the hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria syndrome, a urea cycle disorder. Mol Genet Metab. 2003; 79(4):257-271.
  10. Tessa A, Fiermonte G, Dionisi-Vici C, et al. Identification of novel mutations in the SLC25A15 gene in hyperornithinemia-hyperammonemia-homocitrullinuria (HHH) syndrome: a clinical, molecular, and functional study. Hum Mutat. 2009; 30(5):741-748.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:32