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Hypophosphatasie

Hypophosphatasie (HP) ist eine genetisch bedingte Stoffwechselstörung, die in den meisten Fällen autosomal rezessiv vererbt wird. Die zugrunde liegenden Gendefekte bedingen eine verminderte Aktivität der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (TNSAP), eine Akkumulation der Enzymsubstrate und eine reduzierte Mineralisation des Skeletts. Betroffene leiden an Minderwuchs, Knochendeformitäten und Frakturen, aber auch an einem frühen Verlust der Zähne oder Nephrokalzinose. Mit Asfotase alfa ist seit kurzer Zeit ein Präparat zur Enzymersatztherapie verfügbar.

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Symptome

Der Krankheitsverlauf gestaltet sich sehr heterogen. In schweren Fällen kommt es aufgrund der fehlenden Knochenmineralisation in utero zur Totgeburt [1] [2], während bei anderen Patienten ein früher Verlust der Zähne das Leitsymptom ist, ohne dass es zu Missbildungen des Skeletts kommt. Entsprechend werden sechs Formen der HP unterschieden: perinatal-letal, perinatal-benigne, infantil, kindlich, adult und Odontohypophosphatasia [3] [4].

Für die perinatal-letale Variante ist die Prognose selbst im Fall einer Lebendgeburt infaust, meist aufgrund einer Lungenhypoplasie nach schwersten Mineralisationsstörungen [5]. Die perinatal-benigne Form ist mit dem Leben vereinbar, aber schwere Missbildungen des Thorax führen ebenso zur Atemnot. Die Gliedmaßen dieser Neonaten sind verkürzt und verkrümmt. Patienten, die an der infantilen HP leiden, zeigen eine Wachstumsverzögerung mit Skelettdeformitäten, die innerhalb des ersten Lebensjahres ersichtlich werden, z.B. prämature Kraniosynostose, Thoraxdeformationen und Genu valga. Malformationen des Schädels können einen erhöhten intrakraniellen Druck und entsprechende neurologische Defizite provozieren. Sie leiden zudem unter einer Hyperkalzämie, die zu unspezifischen Symptomen wie Reizbarkeit, Appetitverlust, Übelkeit und Verstopfung führt, aber auch zu Tetanie, Krampfanfällen und Muskelschwäche, Polyurie und Polydipsie [4] [6]. Bei kindlicher HP sind diese Rachitiszeichen weniger deutlich. Die Kinder haben Probleme beim Laufenlernen oder zeigen Gangstörungen, und im Laufe der Zeit wird ein dysproportionierter Kleinwuchs deutlich. Auch die adulte HP geht mit einer Rachitis einher, allerdings verläuft diese sehr mild. Oft muss daher gezielt nachgefragt werden, wenn die Erwachsenen mit Osteomalazie, pathologischen Frakturen, Osteoarthritis oder Nephrokalzinose mit Nephrolithiasis den Arzt aufsuchen [7]. Viele HP-Patienten leiden unter chronischen Schmerzen, die sich direkt aus den Deformationen ergeben können, oder aber auf einer chronischen Entzündung oder pathologischen Frakturen beruhen.

Die Odontohypophosphatasia schließlich führt bereits im Kindesalter zu starker Karies, deren Entwicklung durch Zahnschmelzdefekte erleichtert wird. Die Patienten verlieren sowohl Milchzähne als auch bleibende Zähne frühzeitig. Zahnschmelzdefekte, Karies und Zahnverlust können auch im Rahmen der skelettbetonten HP-Formen auftreten [3].

Krampfanfall
  • […] zerebrale Krampfanfälle Krampfanfälle zerebrale (s. auch Anfall, epileptischer) (Vitamin-B6-sensibel, z. T. schwierig zu therapieren)[eref.thieme.de]
  • Sie leiden zudem unter einer Hyperkalzämie, die zu unspezifischen Symptomen wie Reizbarkeit, Appetitverlust, Übelkeit und Verstopfung führt, aber auch zu Tetanie, Krampfanfällen und Muskelschwäche, Polyurie und Polydipsie.[symptoma.com]
  • […] verbunden ist, darunter Rachitis/Osteomalazie, Veränderungen des Calcium- und Phosphatstoffwechsels, Wachstumsstörungen und eingeschränkte Mobilität, Atmungsbeschwerden, die künstliche Beatmung erfordern können, sowie auf Vitamin-B-Gaben ansprechende Krampfanfälle[onvista.de]
Reizbarkeit
  • Sie leiden zudem unter einer Hyperkalzämie, die zu unspezifischen Symptomen wie Reizbarkeit, Appetitverlust, Übelkeit und Verstopfung führt, aber auch zu Tetanie, Krampfanfällen und Muskelschwäche, Polyurie und Polydipsie.[symptoma.com]
  • Diese können sein: Atemkomplikationen aufgrund eines missgebildeten Brustkorbs Vorzeitige Verknöcherung der Schädelnähte (Kraniosynostose) Erhöhte Reizbarkeit, Appetitlosigkeit, Erbrechen , Untergewicht, Muskelschwäche, ausbleibender Durst (Polydipsie[lifeline.de]
Watschelgang
  • Watschelgang Watschelgang aufgrund von Knochendeformitäten, muskuläre Schwäche[eref.thieme.de]
  • Folgende Symptomatik ist typisch: Skelettal: Knochenschmerzen, Skelettdeformitäten, Frakturen, X- oder O-Beine, weitere rachitische und osteomalazische Symptome; im Röntgen Demineralisationszeichen Funktionell: Gedeihstörung, verzögertes Laufenlernen und Watschelgang[link.springer.com]
Gangstörung
  • Die Kinder haben Probleme beim Laufenlernen oder zeigen Gangstörungen, und im Laufe der Zeit wird ein dysproportionierter Kleinwuchs deutlich. Auch die adulte HP geht mit einer Rachitis einher, allerdings verläuft diese sehr mild.[symptoma.com]
Fieber
  • Der Botenstoff Prostaglandin wiederum initiiert Entzündungsreaktionen, die mit Schmerzen und Fieber einhergehen. HPP kann in jedem Alter ausbrechen.[ptaforum.pharmazeutische-zeitung.de]
  • […] übertragen werden A65-A69 Sonstige Spirochätenkrankheiten A70-A74 Sonstige Krankheiten durch Chlamydien A75-A79 Rickettsiosen A80-A89 Virusinfektionen des Zentralnervensystems A92-A99 Durch Arthropoden übertragene Viruskrankheiten und virale hämorrhagische Fieber[dimdi.de]
Epilepsie
  • Krampfanfälle/Epilepsie . Wird gelegentlich bei Kindern beobachtet. Die Ursache liegt vermutlich im unausgeglichenen Mineralhaushalt oder in Problemen mit dem Schädel- bzw. Hirnwachstum. Looser's Zones .[hypophosphatasie.net]
Atemnot
  • Die perinatal-benigne Form ist mit dem Leben vereinbar, aber schwere Missbildungen des Thorax führen ebenso zur Atemnot. Die Gliedmaßen dieser Neonaten sind verkürzt und verkrümmt.[symptoma.com]
  • Bei den betroffenen Kindern kommt es zu einem watschelnden Gang Kleinwüchsigkeit dem vorzeitigen Verlust der Milchzähne Atemwegserkrankungen Atemnot Appetitlosigkeit und Schmerzen in den Beinen.[paradisi.de]
  • Atemnot und Atemwegserkrankungen . Häufig zurückzuführen auf mangelhaft ausgebildeten bzw. stark deformierten Brustkorb. Ebenfalls hierzu gehören das Emphysem (Lungenüberblähung) und asthmatische Probleme. Chondrocalzinose .[hypophosphatasie.net]
Gedeihstörung
  • […] gastrointestinaler Reflux/rezidivierendes Erbrechen/Trinkschwäche mit ausgeprägter Gedeihstörung/Wachstumsstörung[eref.thieme.de]
  • Folgende Symptomatik ist typisch: Skelettal: Knochenschmerzen, Skelettdeformitäten, Frakturen, X- oder O-Beine, weitere rachitische und osteomalazische Symptome; im Röntgen Demineralisationszeichen Funktionell: Gedeihstörung, verzögertes Laufenlernen[link.springer.com]
  • Gedeihstörungen . Aufgrund schlechter Ernährungssituation bei Kleinkindern, die unter ausgeprägter Appetitlosigkeit oder schweren Verdauungsstörungen, evtl. mit chronischem Durchfall, leiden. Hyperkalzämie .[hypophosphatasie.net]
Osteoporose
  • […] fakultativ niedrige Knochendichte Knochendichte verminderte , sekundäre Osteoporose[eref.thieme.de]
  • Zu diesen Erkrankungen gehören, Osteoporose , Rachitis, Morbus Paget, Achondroplasie, Osteogenesis imperfecta, Parodontose und Knochentumoren (z. B. Osteosarkom).[medizinfo.de]
  • Sie wird auch als Rathbun-Syndrom oder Phosphatasemangelrachitis bezeichnet und häufig mit anderen Krankheiten wie Rachitis oder Osteoporose oder der „Glasknochenkrankheit“ (Osteogenesis imp...[enzyklo.de]
  • Leider wird oft falsch in Richtung Rachitis, Rheuma (Kinder) oder Osteoporose bzw. Osteomyelitis (Erwachsene) behandelt. Bis heute weiß man nicht exakt, wie die unterschiedlichen Verläufe bei der Hypophosphatasie entstehen.[achse-online.de]
Muskelschwäche
  • Sie leiden zudem unter einer Hyperkalzämie, die zu unspezifischen Symptomen wie Reizbarkeit, Appetitverlust, Übelkeit und Verstopfung führt, aber auch zu Tetanie, Krampfanfällen und Muskelschwäche, Polyurie und Polydipsie.[symptoma.com]
  • Hypophosphatasie-Symptome bei Säuglingen Früher Verschluss der Schädelnähte Muskelschwäche Nierenfunktionsstörungen oder Nierensteine Schluckstörungen Schmerzen Schwere Skelettfehlbildungen Verdauungsprobleme Zentralnervöse Anfälle Symptome bei Kindern[lifeline.de]
  • Möglich sind Schlafapnoe Fettstoffwechselprobleme Hyperkalzämie geringe Knochendichte Muskelschwäche Osteomyelitis Schädeldeformation und Verhaltensauffälligkeiten.[paradisi.de]
Knochenschmerz
  • Eine symptomatische Therapie stellen etwa nichtsteroidale Antiphlogistika bei Osteoarthritis und Knochenschmerzen sowie Vitamin B 6 bei epileptischen Anfällen dar.[link.springer.com]
  • Wie bei der frühkindlichen Form der Hypophosphatasie, haben auch Betroffene der adoleszenten Form wenig Appetit und leiden unter Übelkeit und Knochenschmerzen.[lifeline.de]
  • Personen, die bereits seit längerer Zeit an ungewöhnlichen Muskel-, Gelenk- oder Knochenschmerzen leiden, die auf keine bestimmte Ursache zurückzuführen sind, sollten ebenfalls einen Arzt konsultieren.[medlexi.de]
Arthralgie
  • Arthralgien/Arthritis, chronische entzündliche mukoskelettale Beschwerden[eref.thieme.de]
Zahnverlust
  • […] plötzlicher Zahnverlust Zahnverlust in der 5./6. Lebensdekade[eref.thieme.de]
  • Die Betroffenen leiden unter verbogenen oder gebrochenen Knochen, die nicht heilen, sowie chronischen Schmerzen, Nierenschäden und Zahnverlust. Etliche erwachsene Patienten sind inzwischen ganz auf den Rollstuhl angewiesen.[achse-online.de]

Diagnostik

Das heterogene klinische Bild erschwert die Diagnose der HP und es wird vermutet, dass leichte Fälle oft unerkannt bleiben [6]. Das Wissen um eine familiäre Vorbelastung erleichtert die Diagnosestellung wesentlich und begründet im Zusammenhang mit folgenden Befunden aus Labordiagnostik und Bildgebung einen Verdacht auf HP:

  • Konzentration der alkalischen Phosphatase im Serum vermindert [8]
  • Erhöhte Konzentrationen von anorganischem Pyrophosphat (iPP), Phosphoethanolamin (PEA) und Pyridoxalphosphat (PLP) in Serum und Urin [9]
  • Möglicherweise Hyperphosphatämie und Hyperkalziämie
  • Möglicherweise Hyperkalziurie
  • Möglicherweise Harnstoff- und Kreatininspiegel erhöht
  • Reduzierte Knochenmineralisation und Knochendichte, vor allem im Bereich der Metaphyse [10]
  • Osteophyten
  • Mikrofrakturen
  • Nephrokalzinose

Spezifische diagnostische Maßnahmen umfassen die Messung der Aktivität der TNSAP sowie die Identifikation der zugrunde liegenden Mutation. Die Aktivität der TNSAP kann in Leukozyten bestimmt werden. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt durch eine vollständige Sequenzierung des Gens, das für die TNSAP codiert [8].

Prognose

  • […] häufig schlechte Prognose/hohe Mortalität im 1. Lebensjahr[eref.thieme.de]
  • Für die perinatal-letale Variante ist die Prognose selbst im Fall einer Lebendgeburt infaust, meist aufgrund einer Lungenhypoplasie nach schwersten Mineralisationsstörungen.[symptoma.com]
  • Zukunftsgerichtete Aussagen unterliegen Faktoren, die dazu führen können, dass die Ergebnisse und Pläne von Alexion von den Prognosen abweichen.[onvista.de]

Epidemiologie

  • Hypo unter (dem natürlichen Level) Phosphatase Enzym, das Phosphatbindungen spaltet Epidemiologie Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung gibt es keine verlässlichen Zahlen zur Häufigkeit des Vorkommens.[alexion.de]
Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Quellen

Artikel

  1. Olech EM, Zemojtel T, Sowinska-Seidler A, et al. Identification of a molecular defect in a stillborn fetus with perinatal lethal hypophosphatasia using a disease-associated genome sequencing approach. Pol J Pathol. 2016; 67(1):78-83.
  2. Tongsong T, Pongsatha S. Early prenatal sonographic diagnosis of congenital hypophosphatasia. Ultrasound Obstet Gynecol. 2000; 15(3):252-255.
  3. Bloch-Zupan A. Hypophosphatasia: diagnosis and clinical signs - a dental surgeon perspective. Int J Paediatr Dent. 2016; 26(6):426-438.
  4. Mornet E. Hypophosphatasia. Orphanet J Rare Dis. 2007; 2:40.
  5. Guguloth A, Aswani Y, Anandpara KM. Prenatal diagnosis of hypophosphatasia congenita using ultrasonography. Ultrasonography. 2016; 35(1):83-86.
  6. Beck C, Morbach H, Stenzel M, et al. [Hypophosphatasia]. Klin Padiatr. 2009; 221(4):219-226.
  7. Barvencik F, Beil FT, Gebauer M, et al. Skeletal mineralization defects in adult hypophosphatasia--a clinical and histological analysis. Osteoporos Int. 2011; 22(10):2667-2675.
  8. Briot K, Roux C. Adult hypophosphatasia. Curr Opin Rheumatol. 2016; 28(4):448-451.
  9. Whyte MP. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2016; 12(4):233-246.
  10. Whyte MP, Madson KL, Phillips D, et al. Asfotase alfa therapy for children with hypophosphatasia. JCI Insight. 2016; 1(9):e85971.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-06-28 08:58