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Kongenitale Neutropenie

Kongenitale Neutropenie (KN) ist ein Überbegriff für verschiedene hereditäre Erkrankungen, die mit Störungen in der Granulopoese einhergehen und Betroffene schon als Neugeborene extrem anfällig für Infektionen machen. Die beiden bedeutendsten Beispiele für KN sind schwere kongenitale Neutropenie (Kostmann-Syndrom) und zyklische Neutropenie. Die Therapie zielt darauf ab, das Immunsystem des Patienten zu stärken, indem Granulozytenkolonie-stimulierender-Faktor verabreicht wird.

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Symptome

Etwa 90% der Patienten werden auffällig, bevor sie ein halbes Jahr alt werden. Die Neonaten bzw. Kleinkinder werden wiederholt mit Infektionen des Mittelohres, der Haut, der Atemwege und Harnwege vorstellig [1]. Auch Infektionen des Mund-und-Rachenraumes werden häufig beobachtet [2]. Neben der Rekurrenz ist vor allem das gleichzeitige Auftreten von Infektionen mehrerer Organsysteme als Hinweis auf eine zugrunde liegende Immunschwäche zu werten. Werden die Erreger isoliert und charakterisiert, lässt sich zeigen, dass primär Bakterien und mit geringerer Inzidenz Pilze für die Infektionskrankheiten verantwortlich sind [3]. Das Spektrum reicht dabei von obligat pathogenen bis hin zu opportunistischen Erregern.

Weil die neutrophilen Granulozyten nicht nur zur Vermeidung einer Infektion, sondern auch zur Begrenzung derselben benötigt werden, besteht bei Betroffenen ein hohes Risiko, eine Sepsis zu entwickeln [4]. Die Sepsis führt zu einer signifikanten Verschlechterung des Allgemeinbefindens, und Eltern berichten über Probleme beim Füttern, Erbrechen und Lethargie. Weiterhin kommt es zu Tachypnoe, Blutdruckabfall und Hypothermie sowie Oligurie, und in der Folge zu immer schwereren Bewusstseinsstörungen.

Seltenere Formen der KN [5] beruhen auf Mutationen, die zu zusätzlichen Beschwerden führen, die in keinem Zusammenhang zu Granulopoese stehen. Beispiele dafür sind kognitive Störungen und Epilepsie [6], Pankreasinsuffizienz und metaphyseale Chondrodysplasie (bei Shwachman-Diamond-Syndrom, [7]), Missbildungen des Herzens und des Urogenitaltraktes [8].

Kognitive Störung
  • Beispiele dafür sind kognitive Störungen und Epilepsie, Pankreasinsuffizienz und metaphyseale Chondrodysplasie (bei Shwachman-Diamond-Syndrom,), Missbildungen des Herzens und des Urogenitaltraktes.[symptoma.de]
Sepsis
  • Die Sepsis führt zu einer signifikanten Verschlechterung des Allgemeinbefindens, und Eltern berichten über Probleme beim Füttern, Erbrechen und Lethargie.[symptoma.de]
  • Typhus, Tbk) b) Sepsis c) Hypersplenismus d) Autoimmunneutropenie (z.B. bei AIDS) e) arzneimittelallergische Granulozytopenie vom Typ der Pyramidon -Agranulozytose benigne familiäre Leukopenie (ca. 2000 Neutrophile/ml; keine Infektzeichen) dominant vererbte[elsevier-data.de]
  • Neutropenische Sepsis ist eine schwere, lebensbedrohliche Infektion, die wegen der Neutropenie unbemerkt. Wenn die Person Neutropenie für mehr als drei Monate, es wird gesagt, um eine chronische Erkrankung sein.[buenatarde.info]
Pneumonie
  • Lebensjahr zu schweren Infektionen, Pneumonien, Otitiden, Stomatitiden, Abszessen, Haut- und Schleimhautulzerationen führt. Häufigste genetische Ursache einer kongenitalen Neutropenie sind Mutationen im ELANE -Gen.[medizinische-genetik.de]
  • Das Spektrum reicht von Gingivitiden und Aphthen der Mundschleimhaut bis zu schweren Pneumonien und Organabszessen.[zmk-aktuell.de]
  • Die am häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten mit einer schwerwiegenden Neutropenie sind Phlegmone Leberabszesse Furunkulose Pneumonie Septikämie Gefäßkatheter und andere Punktionsstellen führen zu einem zusätzlichen Risiko für Hautinfektionen[msdmanuals.com]
  • Typische Symptome sind: Fieber Pneumonie Nebenhöhleninfektionen Otitis media oder eine Ohrinfektion Gingivitis oder Zahnfleischentzündung Omphalitis oder Nabelinfektion Hautabszesse Schwere kongenitale Neutropenie kann schwerwiegende Symptome haben.[alfa-woman.com]
  • Protein oder Blut im Urin Verringern der Anzahl von Blutplättchen (Thrombozytopenie) Abnahme der Zahl der roten Blutkörperchen im Blut (Anämie) Reaktionen an der Injektionsstelle Verschlechterung der Arthritis Flüssigkeit in den Lungen (Lungenödem) Pneumonie[bluake.sejose.com]
Furunkulose
  • Die am häufigsten auftretenden Infektionen bei Patienten mit einer schwerwiegenden Neutropenie sind Phlegmone Leberabszesse Furunkulose Pneumonie Septikämie Gefäßkatheter und andere Punktionsstellen führen zu einem zusätzlichen Risiko für Hautinfektionen[msdmanuals.com]
Parodontitis
  • Häufig gesellt sich zeitnah eine Parodontitis als schwere Entzündung hinzu. Weitere Begleitsymptome sind eine häufige Müdigkeit der Kinder.[grossesblutbild.de]
  • Symptome, die mit einer schweren chronischen Neutropenie assoziiert sind, umfassen wiederkehrende Fieber, Mundwunden (Geschwüre) und / oder Entzündungen der Gewebe, die die Zähne umgeben und unterstützen (Parodontitis).[arztol.com]
Zahnverlust
  • Auch ein frühzeitiger Zahnverlust durch einen entzündlichen Verlust des Zahnhalteapparates ist bereits im frühen Kindesalter möglich 1,7,8 . Dieser Zahnverlust kann sowohl die Zähne der ersten als auch der zweiten Dentition betreffen (Abb. 2–4).[zmk-aktuell.de]

Diagnostik

Die Ursache der oben beschriebenen Symptome liegt in einem absoluten Mangel an neutrophilen Granulozyten, der sich im Blutbild widerspiegelt. In schweren Fällen liegt die Anzahl neutrophiler Granulozyten unter 500/µl, in weniger schweren Fällen unter 1.500/µl [9]. Bei Patienten, die am Kostmann-Syndrom leiden, ist dies ein permanenter Zustand. Dagegen handelt es sich im Fall der zyklischen Neutropenie um einen intermittierenden Mangel an Neutrophilen: In Zyklen von etwa 21 Tagen schwankt die Zahl der neutrophilen Granulozyten zwischen extrem niedrig und innerhalb des Referenzbereichs [10]. Um diesen Umstand zu zeigen, müssen wiederholt Blutproben genommen und untersucht werden.

Eine Neutropenie mag vielerlei Ursachen haben: Neben genetisch bedingten Störungen der Granulopoese kommen auch Nährstoffmangel und ein erhöhter Verbrauch der Neutrophilen sowie maligne Neoplasien als Auslöser infrage. Deshalb wird bei Verdacht auf KN eine Knochenmarkuntersuchung empfohlen. Charakteristische Befunde sind Eosinophilie und Monozytose, wobei die Prädominanz dieser Zelllinien das Ergebnis der Reifestörung der Neutrophilen-Vorläufer ist. So sind bei vielen Patienten die Anteile von Myelozyten, Metamyelozyten und Bandzellen vermindert [9].

Der Nachweis des kausalen Gendefekts mittels molekularbiologischer Methoden vermag nicht nur, die Diagnose zu bestätigen, sondern ist auch Voraussetzung für die familiäre Aufarbeitung, für eine gezielte humangenetische Beratung und eine eventuelle Pränataldiagnostik. In den meisten Fällen sind Mutationen im Gen, das für die neutrophile Elastase codiert, für die Neutropenie verantwortlich. Kann keine Mutation identifiziert werden, so ist das aber keinesfalls als Ausschlusskriterium zu betrachten, da man davon ausgeht, dass bis dato nur ein Teil der Sequenzanomalien, die zur KN führen, beschrieben ist [5].

Therapie

  • Die einzige mögliche ursächliche Therapie ist eine Knochenmarkstransplantation.[kispi.uzh.ch]
  • Therapie: subkutane Gabe von hämatopoetischem Wachstumsfaktor (G-CSF) ggf.[neutropenie-ev.de]
  • Wissenschaftler haben nun einen Gendefekt entdeckt, der erklärt, warum viele Kinder auf die Therapie mit G-CSF nicht ansprechen. Ein alternatives Medikament wird gerade erprobt.[gesundheitsstadt-berlin.de]
  • Die neuesten Entwicklungen der hämatopoetischen Stammzelltransplantation sind genauso berücksichtigt wie Aspekte der zellulären Therapie.[books.google.de]
  • Teilnahmevoraussetzungen Einschlusskriterien Patienten, welche antineoplastische Therapie erhalten und erstmalig in Zyklus 2 mit Lipefilgrastim (XM22) zur Prävention oder Therapie chemotherapie-induzierter Neutropenie behandelt werden.[viomedo.de]

Prognose

  • Prognose Die Prognose der zyklischen Neutropenie ist gut. Meist zeigt sich eine spontane Besserung der Symptomatik nach der Pubertät.[kispi.uzh.ch]
  • Heute ist die Prognose so gut wie nie zuvor .[grossesblutbild.de]
  • Die Prognose wird in hohem Grade von der Qualität der Behandlung und deren rechtzeitigem Beginnt bei schweren Infektionen bestimmt und von der Möglichkeit einer Knochenmarktransplantation, besonders in Fällen mit Übergang in Malignität.[orpha.net]
  • Die Entdeckung hämatopoetischer Wachstumsfaktoren in den 1980er Jahren und ihre pharmakologische Verfügbarkeit, insbesondere des Granulozytenkolonien stimulierendem Faktors (G-CSF), veränderten die Prognose für Patienten mit Neutropenien maßgeblich.[zmk-aktuell.de]
  • […] nicht korrekt angelegt ist (Fistel) - VACTREL assoziiert 50% urologische Fehlbildunge 30% kardiale Fehlbildungen 10% gastrointestinale Fehlbildungen SYMP : - kein Mekoniumabgang - kein Anus- sondern Fisteln (hohe/ tiefe) - Luft, Mekonium aus Urethra -- prognose[quizlet.com]

Epidemiologie

  • Dem deutschen Kinderarzt Christoph Klein gelang 2007 die Identifikation des mutierten Gens – dem HAX 1 . 3 Epidemiologie Mit unter einem Fall auf 300.000 Neugeborene gilt das Kostmann-Syndrom als sehr selten.[flexikon.doccheck.com]
Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

  • Die Hoffnung ist durch das bessere Verständnis der Pathophysiologie der schweren kongenitalen Neutropenie sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapie neue Möglichkeiten aufzudecken. Prof. Dr.[klinikum.uni-muenchen.de]

Quellen

Artikel

  1. Wilson DB, Link DC, Mason PJ, Bessler M. Inherited bone marrow failure syndromes in adolescents and young adults. Ann Med. 2014; 46(6):353-363.
  2. Keshwara K, Zanganah Y. Cyclic neutropenia. Br Dent J. 2011; 210(5):197-198.
  3. Antachopoulos C. Invasive fungal infections in congenital immunodeficiencies. Clin Microbiol Infect. 2010; 16(9):1335-1342.
  4. Rosenberg PS, Alter BP, Bolyard AA, et al. The incidence of leukemia and mortality from sepsis in patients with severe congenital neutropenia receiving long-term G-CSF therapy. Blood. 2006; 107(12):4628-4635.
  5. Xia J, Bolyard AA, Rodger E, et al. Prevalence of mutations in ELANE, GFI1, HAX1, SBDS, WAS and G6PC3 in patients with severe congenital neutropenia. Br J Haematol. 2009; 147(4):535-542.
  6. Carlsson G, van't Hooft I, Melin M, et al. Central nervous system involvement in severe congenital neutropenia: neurological and neuropsychological abnormalities associated with specific HAX1 mutations. J Intern Med. 2008; 264(4):388-400.
  7. Levin TL, Makitie O, Berdon WE, Lachman RS. Shwachman-Bodian-Diamond syndrome: metaphyseal chondrodysplasia in children with pancreatic insufficiency and neutropenia. Pediatr Radiol. 2015; 45(7):1066-1071.
  8. Boztug K, Appaswamy G, Ashikov A, et al. A syndrome with congenital neutropenia and mutations in G6PC3. N Engl J Med. 2009; 360(1):32-43.
  9. Donadieu J, Fenneteau O, Beaupain B, Mahlaoui N, Chantelot CB. Congenital neutropenia: diagnosis, molecular bases and patient management. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6:26.
  10. Horwitz M, Benson KF, Person RE, Aprikyan AG, Dale DC. Mutations in ELA2, encoding neutrophil elastase, define a 21-day biological clock in cyclic haematopoiesis. Nat Genet. 1999; 23(4):433-436.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:39