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Methylmalonazidurie

Die Methylmalonazidurie (MA) ist eine Stoffwechselstörung, die auch als Methylmalonazidämie bezeichnet wird und zur Gruppe der Organazidurien zählt. Die MA wird autosomal rezessiv vererbt. Ursächlich ist ein teilweiser oder vollständiger Mangel an Methylmalonyl-CoA-Mutase, seinem Cofaktor Adenosylcobalamin oder Methylmalonyl-CoA-Epimerase. Beide Enzyme werden zum Abbau verzweigtkettiger Aminosäuren, ungeradzahliger Fettsäuren und Cholesterin benötigt. Entsprechend kommt es im Rahmen der MA zu einer Akkumulation nicht verstoffwechselter Enzymsubstrate, die die Funktion von Leber und Hirn beeinträchtigen.

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Symptome

Die Krankheit verläuft chronisch intermittierend, wobei das Alter der Patienten beim Auftreten erster Symptome zwischen wenigen Monaten und mehreren Jahren schwankt [1]. Zur akuten Exazerbation kommt es meist im Zusammenhang mit erhöhter physischer oder psychischer Belastung, z.B. im Rahmen von Infektionen oder chirurgischen Eingriffen. Ähnliche Auswirkungen kann der Verzehr proteinreicher Kost oder die Induktion einer katabolen Stoffwechsellage durch Fasten haben [2].

Typische Symptome sind Übelkeit und Erbrechen, Probleme beim Aufrechterhalten der Körpertemperatur, muskuläre Hypotonie und Krampfanfälle, Hyperventilation und Tachypnoe. Die Akkumulation neurotoxischer Metabolite wie Ammoniak führt zudem zu Bewusstseinsstörungen und ohne entsprechende Behandlung fallen die Patienten ins Koma und sterben. Eine Verzögerung in der Therapie weniger schwerer Fälle geht mit chronisch erhöhten Spiegeln toxischer Metabolite einher und betroffene Kinder erreichen Meilensteine der geistigen und motorischen Entwicklung verspätet oder gar nicht [3]. Weiterhin werden einige Patienten mit rekurrenten Infektionen vorstellig, die auf eine Immunschwäche hindeuten. Langfristig kann sich in Abhängigkeit vom Genotyp eine tubulointerstitielle Nephritis entwickeln, wobei die pathophysiologischen Prozesse, die die Nierenentzündung bewirken, noch nicht bekannt sind [4] [5]. Des Weiteren sind Inappetenz und eine Abneigung gegenüber proteinreicher Kost charakteristisch für Stoffwechselstörungen wie die MA.

Krampfanfall
  • Typische Symptome sind Übelkeit und Erbrechen, Probleme beim Aufrechterhalten der Körpertemperatur, muskuläre Hypotonie und Krampfanfälle, Hyperventilation und Tachypnoe.[symptoma.com]
  • Gemeinsame Symptome sind Entwicklungsverzögerung, Zeichen einer megaloblastären Anämie, Lethargie und Krampfanfälle. Bei später Manifestation im Erwachsenenalter entsteht meist eine Ataxie, Demenz oder Psychose.[flexikon.doccheck.com]
Lethargie
  • Gemeinsame Symptome sind Entwicklungsverzögerung, Zeichen einer megaloblastären Anämie, Lethargie und Krampfanfälle. Bei später Manifestation im Erwachsenenalter entsteht meist eine Ataxie, Demenz oder Psychose.[flexikon.doccheck.com]
  • Mut0 (keine Enzymaktivität) Mut- (einige restliche Enzymaktivität) MUT (6p21)† Biochemisches Profil: Erhöhtes Glyzin im Blut, erhöhtes Methylmalonat, 3-Hydroxypropionat, Methylcitrat und Tiglylglyzin im Urin Klinische Merkmale: Hypotonie, Erbrechen, Lethargie[msdmanuals.com]
Enzephalopathie
  • Die Messung erhöhter Ammoniakspiegel erklärt eine bestehende Enzephalopathie. Dieser Befund kann jedoch auch bei anderen Organazidurien, einer Harnstoffzyklusstörung oder Beeinträchtigung der Leberfunktion erhoben werden.[symptoma.com]
  • Im Verlauf können folgende Komplikationen entstehen: Ketoazidose Hyperammonämie mit metabolischer Enzephalopathie Niereninsuffizienz Kardiomyopathie Dystonie Während die Symptome bei der Vitamin-B12-responsiven Form erst im Alter von wenigen Monaten bis[flexikon.doccheck.com]
Dystonie
  • Im Verlauf können folgende Komplikationen entstehen: Ketoazidose Hyperammonämie mit metabolischer Enzephalopathie Niereninsuffizienz Kardiomyopathie Dystonie Während die Symptome bei der Vitamin-B12-responsiven Form erst im Alter von wenigen Monaten bis[flexikon.doccheck.com]
Hypotonie
  • Typ II BCKD E2-Komponente DBT (1p31)† Typ III BCKD E3- Komponente DLD (7q31-q32)† Propionyl-CoA-Carboxylase Biochemisches Profil: Erhöhtes Glyzin im Blut, Methylcitrat, 3-Hydroxypropionat, Propionylglyzin und Tiglylglyzin im Urin Klinische Merkmale: Hypotonie[msdmanuals.com]
  • Typische Symptome sind Übelkeit und Erbrechen, Probleme beim Aufrechterhalten der Körpertemperatur, muskuläre Hypotonie und Krampfanfälle, Hyperventilation und Tachypnoe.[symptoma.com]
  • Betroffene Patienten mit den Typen cblF und cblJ fallen insbesondere durch Hypotonie, Stomatitis, Gesichtsdysmorphien, Herzfehler, Hautausschläge und Probleme mit der Nahrungsaufnahme auf. 6 Diagnostik Der Nachweis erhöhter Methylmalonsäure und Homocystein[flexikon.doccheck.com]
Entwicklungsverzögerung
  • Gemeinsame Symptome sind Entwicklungsverzögerung, Zeichen einer megaloblastären Anämie, Lethargie und Krampfanfälle. Bei später Manifestation im Erwachsenenalter entsteht meist eine Ataxie, Demenz oder Psychose.[flexikon.doccheck.com]
  • Malonische Azidurie (248360) Malonyl-CoA-Decarboxylase MLYCD (16q24)† Biochemisches Profil: Erhöhtes Laktat, Malonat, Methylmalonat und Malonylcarnitin Klinische Merkmale: Hypotonie, Entwicklungsverzögerung, Hypoglykämie, Azidose Behandlung: Keine wirksame[msdmanuals.com]
Atemnot
  • Die geschätzte Prävalenz bei Neugeborenen liegt bei 1/48.000 bis 1/61.000. 5 Symptome Die betroffenen Säuglinge und Kleinkinder zeigen nach der Geburt eine Gedeihstörung, rezidivierendes Erbrechen, sowie eine Dehydratation, Lethargie, Atemnot, Muskelhypotonie[flexikon.doccheck.com]
Hypopigmentierung
  • Die Patienten können dabei eine spezielle Form der Retinopathie aufweisen: Sie zeigt sich als perimakuläre Hypopigmentierung umgeben von einem hyperpigmentierten Ring. In der Peripherie besteht eine Pfeffer-Salz-Retinopathie.[flexikon.doccheck.com]
Hepatomegalie
  • Prävalenz bei Neugeborenen liegt bei 1/48.000 bis 1/61.000. 5 Symptome Die betroffenen Säuglinge und Kleinkinder zeigen nach der Geburt eine Gedeihstörung, rezidivierendes Erbrechen, sowie eine Dehydratation, Lethargie, Atemnot, Muskelhypotonie und Hepatomegalie[flexikon.doccheck.com]
  • 210210) β-Untereinheit MCCC2 (5q12-q13)† 3-Methylglutaconische Azidurie Typ I (250950) 3-Methylglutaconyl-CoA Hydratase AUH (9)† Biochemisches Profil: Erhöhtes 3-Methylglutaconat und 3-Hydroxyisolvalerat im Urin Klinische Merkmale: Azidose, Hypotonie, Hepatomegalie[msdmanuals.com]
Erbrechen
  • In katabolen Zuständen kommt es zu Erbrechen. Aufgrund der metabolischen Azidose entwickelt sich rasch eine Tachypnoe als Frühzeichen der Erkrankung. Schnell kann es zu einer Bewusstseinstrübung bis hin zum Koma kommen.[eref.thieme.de]
  • E2-Komponente DBT (1p31)† Typ III BCKD E3- Komponente DLD (7q31-q32)† Propionyl-CoA-Carboxylase Biochemisches Profil: Erhöhtes Glyzin im Blut, Methylcitrat, 3-Hydroxypropionat, Propionylglyzin und Tiglylglyzin im Urin Klinische Merkmale: Hypotonie, Erbrechen[msdmanuals.com]
  • Typische Symptome sind Übelkeit und Erbrechen, Probleme beim Aufrechterhalten der Körpertemperatur, muskuläre Hypotonie und Krampfanfälle, Hyperventilation und Tachypnoe.[symptoma.com]
  • Die geschätzte Prävalenz bei Neugeborenen liegt bei 1/48.000 bis 1/61.000. 5 Symptome Die betroffenen Säuglinge und Kleinkinder zeigen nach der Geburt eine Gedeihstörung, rezidivierendes Erbrechen, sowie eine Dehydratation, Lethargie, Atemnot, Muskelhypotonie[flexikon.doccheck.com]
Gedeihstörung
  • Die geschätzte Prävalenz bei Neugeborenen liegt bei 1/48.000 bis 1/61.000. 5 Symptome Die betroffenen Säuglinge und Kleinkinder zeigen nach der Geburt eine Gedeihstörung, rezidivierendes Erbrechen, sowie eine Dehydratation, Lethargie, Atemnot, Muskelhypotonie[flexikon.doccheck.com]
Muskelhypotonie
  • Die geschätzte Prävalenz bei Neugeborenen liegt bei 1/48.000 bis 1/61.000. 5 Symptome Die betroffenen Säuglinge und Kleinkinder zeigen nach der Geburt eine Gedeihstörung, rezidivierendes Erbrechen, sowie eine Dehydratation, Lethargie, Atemnot, Muskelhypotonie[flexikon.doccheck.com]
Nierenversagen
  • Beim Nierenversagen und gelegentlich auch bei Intoxikationen mit Ethylenglykol, Methanol und Salicylaten bedarf es einer Hämodialyse.[msdmanuals.com]

Diagnostik

Eine frühzeitige Diagnose ermöglicht das Einleiten einer Therapie, bevor irreversible Hirnschädigungen entstanden sind. Blut- und Urinproben sind deshalb unverzüglich zu nehmen und zu untersuchen.

Die Messung erhöhter Ammoniakspiegel erklärt eine bestehende Enzephalopathie. Dieser Befund kann jedoch auch bei anderen Organazidurien, einer Harnstoffzyklusstörung oder Beeinträchtigung der Leberfunktion erhoben werden. Auch die Befunde metabolische Azidose, Ketoazidose, Hypo- oder Hyperglykämie und Hyperglycinämie sind unspezifisch, aber entscheidend zur Erkennung einer metabolischen Dekompensation [6]. Dagegen ist ein erhöhter Gehalt an Methylmalonsäure im Blut und eine verstärkte Ausscheidung dieser Substanz mit dem Urin ein wichtiger Hinweis auf eine MA [7].

Weitere diagnostische Maßnahmen dienen der Unterscheidung der MA von anderen Organazidurien wie der Propionazidämie und der Bestimmung des MA-Subtyps. In diesem Zusammenhang ist ein Carnitinprofil anzufertigen [8], und auch der Plasmaspiegel des Homocysteins muss gemessen werden [9]. Um einen Mangel an Vitamin B12 als Ursache der MA auszuschließen, sollte dessen Serumkonzentration bestimmt werden.

Darüber hinaus ist die Aktivität des Enzyms Methylmalonyl-CoA-Mutase in Fibroblasten zu bestimmen, sowohl mit als auch ohne die Zugabe des Cofaktors Adenosylcobalamin. Sollte die Enzymaktivität im physiologischen Bereich liegen, ist an einen Mangel an Methylmalonyl-CoA-Epimerase zu denken, und dieser wird per Genanalyse bestätigt [10]. Die Detektion der zugrunde liegenden Mutation ist bei allen Subtypen mithilfe molekularbiologischer Verfahren möglich. Verfügbare Methoden ermöglichen auch die familiäre Aufarbeitung einschließlich der Identifikation heterozygoter Träger.

Die Bestimmung der Enzymaktivität und die Genanalyse sind von besonderer Relevanz, wenn es um die Diagnose einer MA in Phasen zwischen akuten Schüben geht. Blut- und Urinproben, die in diesen Zeiten entnommen werden, liefern nämlich in der Regel wenig eindeutige Befunde.

Normozytäre Anämie
  • Weiterhin zeigt sich im Blutausstrich bzw. im Blutbild eine normochrome normozytäre Anämie.[flexikon.doccheck.com]
Normochrome, normozytäre Anämie
  • Weiterhin zeigt sich im Blutausstrich bzw. im Blutbild eine normochrome normozytäre Anämie.[flexikon.doccheck.com]

Therapie

  • Eine frühzeitige Diagnose ermöglicht das Einleiten einer Therapie, bevor irreversible Hirnschädigungen entstanden sind. Blut- und Urinproben sind deshalb unverzüglich zu nehmen und zu untersuchen.[symptoma.com]
  • Eine Pränataldiagnostik ist möglich. 7 Therapie Grundpfeiler der Behandlung sind eine proteinarme Diät und bei der Vitamin-B12-sensiblen Form die Substitution von Cobalamin.[flexikon.doccheck.com]

Prognose

  • Je später die Symptome auftreten, desto günstiger ist die Prognose. 9 Literatur Böhles H., Stoffwechselerkrankungen im Kindes- und Jugendalter, 1. Auflage: Stuttgart. Thieme; 2016 Hübler A, Jorch G, Neonatologie, Hrsg. 2, Stuttgart. Thieme; 2019[flexikon.doccheck.com]

Epidemiologie

  • Mutationen, die neben der Adenosylcobalamin-Synthese gleichzeitig die Bildung von Methylcobalamin stören, führen zur Methylmalonazidurie und zur Homocystinurie. 4 Epidemiologie Genaue Daten zur Prävalenz liegen nicht vor.[flexikon.doccheck.com]
Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

  • Bearbeiten 1 Definition Die Methylmalonazidurie ohne Homocystinurie ist eine seltene angeborene Organoazidopathie und Störung des Cobalamin -Stoffwechsels. 2 Pathophysiologie Der Methylmalonazidurie ohne Homocystinurie liegt ein gestörter Abbau von Methylmalonyl-CoA[flexikon.doccheck.com]

Quellen

Artikel

  1. Manoli I, Sloan JL, Venditti CP. Isolated Methylmalonic Acidemia. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds. GeneReviews(R). Seattle (WA): University of Washington, Seattle.
  2. Guven A, Cebeci N, Dursun A, Aktekin E, Baumgartner M, Fowler B. Methylmalonic acidemia mimicking diabetic ketoacidosis in an infant. Pediatr Diabetes. 2012; 13(6):e22-25.
  3. O'Shea CJ, Sloan JL, Wiggs EA, et al. Neurocognitive phenotype of isolated methylmalonic acidemia. Pediatrics. 2012; 129(6):e1541-1551.
  4. Hörster F, Hoffmann GF. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of methylmalonic aciduria-recent advances and new challenges. Pediatr Nephrol. 2004; 19(10):1071-1074.
  5. Ruppert T, Schumann A, Grone HJ, et al. Molecular and biochemical alterations in tubular epithelial cells of patients with isolated methylmalonic aciduria. Hum Mol Genet. 2015; 24(24):7049-7059.
  6. Zwickler T, Haege G, Riderer A, et al. Metabolic decompensation in methylmalonic aciduria: which biochemical parameters are discriminative? J Inherit Metab Dis. 2012; 35(5):797-806.
  7. Fatemeh K, Saeed T, Abdol-Reza V. Methylmalonic Acidemia Diagnosis by Laboratory Methods. Rep Biochem Mol Biol. 2016; 5(1):1-14.
  8. Rinaldo P, Cowan TM, Matern D. Acylcarnitine profile analysis. Genet Med. 2008; 10(2):151-156.
  9. Fowler B, Leonard JV, Baumgartner MR. Causes of and diagnostic approach to methylmalonic acidurias. J Inherit Metab Dis. 2008; 31(3):350-360.
  10. Gradinger AB, Belair C, Worgan LC, et al. Atypical methylmalonic aciduria: frequency of mutations in the methylmalonyl CoA epimerase gene (MCEE). Hum Mutat. 2007; 28(10):1045.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:42