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Morbus Niemann-Pick Typ C

Morbus Niemann-Pick Typ C (NPC) ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die autosomal rezessiv vererbt wird. Mutationen in Genen, die für Proteine codieren, die am intrazellulären Lipidtransport wesentlich beteiligt sind, führen dazu, dass sich unverestertes Cholesterin, Sphingomyelin, Glycolipide, freies Sphingosin und Sphinganin in Hepatozyten und Splenozyten ablagern. Gleichzeitig kommt es zur Akkumulation von Glycosphingolipiden im zentralen Nervensystem. Bis heute kann nur symptomatisch behandelt werden und die Lebenserwartung Betroffener liegt nach wie vor weit unter der der übrigen Bevölkerung.

Morbus Niemann-Pick Typ C - Symptome abklären

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Symptome

Sowohl das klinische Bild als auch das Alter der Betroffenen bei Erstvorstellung schwankt stark. Im Allgemeinen kann gesagt werden, dass ein frühes Auftreten erster Symptome eher mit einer Lebersymptomatik einhergeht, während später neurologische Probleme im Vordergrund stehen [1] [2]:

  • Schon beim Neonaten kann es zu einem cholestatischen Ikterus kommen. In der Allgemeinuntersuchung dieser Neugeborenen fällt eine Hepatosplenomegalie auf. Manchmal kommt es zu einer Spontanremission dieser Symptome.
  • Bei Kleinkindern, die an NPC leiden, kann eine verzögerte motorische Entwicklung festgestellt werden. Wachstumsstörungen werden beschrieben - Betroffene sind in der Regel eher klein und von geringem Gewicht -, phänotypische Anomalien sind jedoch nicht typisch für NPC. Eine generalisierte, muskuläre Hypotonie kann auftreten. Neurologische Defizite sind unter Umständen noch nicht aufgefallen, zeigen sich jedoch bei genauer Untersuchung: Eine supranukleäre vertikale Blickparese sowie pathologische Sakkaden sind häufig zu beobachten. Was die Sakkaden betrifft, so kommt es zu Anomalien reflektorischer und bewusst herbeigeführter Sakkaden [3].
  • Ältere NPC-Patienten zeigen immer deutlichere neurologische Ausfallerscheinungen, z.B. Dysarthrie, häufiges Hinfallen aufgrund von Ataxie, Katalepsie und Epilepsie [4]. Über Dysphagie und Hörstörungen wurde mehrfach berichtet [5]. Kognitive Störungen zeigen sich in Form von Aufmerksamkeitsdefiziten, Konzentrationsproblemen und Lernbehinderungen. Betroffene können auch an Psychosen und Gedächtnisstörungen leiden [6]. Unter Umständen haben diese Patienten eine Krankengeschichte, die zu den zuvor beschriebenen Symptomen in jungem Alter passt, allerdings kann das bisherige Leben auch unauffällig verlaufen sein.

Unabhängig vom Alter des Patienten beim Auftreten erster Symptome handelt es sich bei NPC um eine progressive Erkrankung. Die neurologischen Störungen werden immer gravierender und ein wesentlicher Teil der Patienten verstirbt an einer Aspirationspneumonie.

Ataxie
  • Dysarthrie, häufiges Hinfallen aufgrund von Ataxie, Katalepsie und Epilepsie. Über Dysphagie und Hörstörungen wurde mehrfach berichtet.[symptoma.com]
  • Mit sehr individuellem zeitlichen Verlauf nehmen die kognitiven Fähigkeiten der Patienten weiter ab; es können außerdem Bewegungsstörungen in Form von Ataxie ( Störung der Bewegungskoordination) und Augenbewegungsstörungen im Sinne einer vertikalen Blickparese[nemo-ev.de]
  • Bei den anderen, sehr viel hδufigeren Formen sind typische neurologische Zeichen zerebellδre Ataxie und Dysarthrie (sehr hδufig), Kataplexie (20%), vertikale supranukleδre Ophthalmoplegie (fast regelmδίig), Krampfanfδlle (relativ hδufig) und oft eine[orpha.net]
  • Klinische Symptome: neonataler Ikterus, supranukleäre Blickparese und zerebelläre Ataxie. Beginn sehr variabel, sowohl bei Säuglingen, Kindern, als auch im Jugend- oder Erwachsenenalter.[de.wikipedia.org]
Krampfanfall
  • Sie umfassen Schwierigkeiten bei der Kontrolle der Augenbewegungen, Schluckstörungen, Sprachstörungen, Auffälligkeiten bei Körperhaltung und Gangbild, Schlafstörungen, Krampfanfälle, Verhaltensauffälligkeiten und fortschreitenden intellektuellen Abbau[www1.actelion.de]
  • Es folgen Beispiele für einige der Symptome und der Therapieverfahren, mit denen sie symptomatisch behandelt werden können: Krampfanfälle können durch Gabe von anti-epileptischen Medikamenten unter Kontrolle gebracht werden Unwillkürliche, anhaltende[www1.actelion.at]
  • Medikamente gegen Krampfanfälle, Wahnvorstellungen oder Depression lindern nur die auftretenden Symptome. Aber seit 2009 gibt es für die Betroffenen Hoffnung, da ein neues Medikament zur Verfügung steht.[neurologische-krankheiten.info]
Dysarthrie
  • Dysarthrie, häufiges Hinfallen aufgrund von Ataxie, Katalepsie und Epilepsie. Über Dysphagie und Hörstörungen wurde mehrfach berichtet.[symptoma.com]
  • Bei den anderen, sehr viel hδufigeren Formen sind typische neurologische Zeichen zerebellδre Ataxie und Dysarthrie (sehr hδufig), Kataplexie (20%), vertikale supranukleδre Ophthalmoplegie (fast regelmδίig), Krampfanfδlle (relativ hδufig) und oft eine[orpha.net]
Dystonie
  • […] behandelt werden können: Krampfanfälle können durch Gabe von anti-epileptischen Medikamenten unter Kontrolle gebracht werden Unwillkürliche, anhaltende Muskelkontraktionen, die zu einer Fehlhaltung, Fehlstellungen, sowie pathologischen Bewegungsabläufen (Dystonie[www1.actelion.at]
  • Auch das Auftreten einer Dystonie kann zum klinischen Bild des NP-C zählen. Die Gehfähigkeit nimmt im Verlauf immer weiter ab, sodass die Patienten häufig auf Hilfmittel (z.B. Gehstock, Rollstuhl) angewiesen sind, um nicht zu stürzen.[nemo-ev.de]
Sturz
  • Gehstock, Rollstuhl) angewiesen sind, um nicht zu stürzen. Auffällig ist außerdem häufig eine Vergrößerung von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie), zumindest bei Kindern und Jugendlichen. Bei Erwachsenen kann diese fehlen.[nemo-ev.de]
  • V80-V89 Sonstige Landtransportmittelunfälle V90-V94 Wasserfahrzeugunfälle V95-V97 Luftverkehrs- und Raumfahrtunfälle V98-V99 Sonstige und nicht näher bezeichnete Transportmittelunfälle W00-X59 Sonstige äußere Ursachen von Unfallverletzungen W00-W19 Stürze[dimdi.de]
Dysphagie
  • Über Dysphagie und Hörstörungen wurde mehrfach berichtet. Kognitive Störungen zeigen sich in Form von Aufmerksamkeitsdefiziten, Konzentrationsproblemen und Lernbehinderungen. Betroffene können auch an Psychosen und Gedächtnisstörungen leiden.[symptoma.com]
  • Der weitere Verlauf ist gekennzeichnet durch Verschlechterung der neurologischen Symptome, durch das Auftreten einer progredienten Dysphagie, die schlieίlich eine Gastrostomie erfordern kann, hδufig sind Pyramidenzeichen.[orpha.net]
Ikterus
  • Im Allgemeinen kann gesagt werden, dass ein frühes Auftreten erster Symptome eher mit einer Lebersymptomatik einhergeht, während später neurologische Probleme im Vordergrund stehen: Schon beim Neonaten kann es zu einem cholestatischen Ikterus kommen.[symptoma.com]
  • Klinisch manifestiert sich die Erkrankung nach einem unauffälligen Schwangerschaftsverlauf zunächst oft durch eine vorübergehende frühkindliche Gelbsucht (neonataler Ikterus) und im Verlauf durch erste Verhaltensauffälligkeiten, z.B.[nemo-ev.de]
  • Im Säuglingsalter fällt oft ein länger bestehender Ikterus (Gelbsucht, Cholestase) auf, dann eine Vergrößerung von Leber und Milz. Im frühen Kindesalter zeigen die Betroffenen motorische Entwicklungsverzögerung und Muskelschwächen.[neurologische-krankheiten.info]
  • In 40% der Fδlle ist die Neugeborenenperiode geprδgt durch Hepatosplenomegalie mit verlδngertem cholestatischem Ikterus, der in der Regel spontan abklingt, aber auch bis zu einem rasch finalen Leberversagen fortschreiten kann.[orpha.net]
  • Klinische Symptome: neonataler Ikterus, supranukleäre Blickparese und zerebelläre Ataxie. Beginn sehr variabel, sowohl bei Säuglingen, Kindern, als auch im Jugend- oder Erwachsenenalter.[de.wikipedia.org]
Hepatosplenomegalie
  • In der Allgemeinuntersuchung dieser Neugeborenen fällt eine Hepatosplenomegalie auf. Manchmal kommt es zu einer Spontanremission dieser Symptome. Bei Kleinkindern, die an NPC leiden, kann eine verzögerte motorische Entwicklung festgestellt werden.[symptoma.com]
  • Auffällig ist außerdem häufig eine Vergrößerung von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie), zumindest bei Kindern und Jugendlichen. Bei Erwachsenen kann diese fehlen.[nemo-ev.de]
  • Zusammenfassung Die Niemann-Pick-Krankheit Typ C (sie unterscheidet sich vollstδndig von den Typen A und B) ist eine komplexe lysosomale Lipidose mit Hepatosplenomegalie und progredienter neurologischer Beteiligung.[orpha.net]
  • Leitsymptom ist eine Hepatosplenomegalie (mit Schwerpunkt auf der Hepatomegalie). Zusätzlich treten häufig tastbare Lymphknoten und bräunliche Hautverfärbungen auf. Es kommt zum neurologischen Abbau im 2.[de.wikipedia.org]
Hepatomegalie
  • Leitsymptom ist eine Hepatosplenomegalie (mit Schwerpunkt auf der Hepatomegalie). Zusätzlich treten häufig tastbare Lymphknoten und bräunliche Hautverfärbungen auf. Es kommt zum neurologischen Abbau im 2.[de.wikipedia.org]
Splenomegalie
  • Sehr hδufig fallen die betroffenen Kinder erstmals durch eine Hepato- und/oder Splenomegalie auf, die fόr unterschiedlich lange Zeit das einzige Symptom bleibt, bis die neurologischen Zeichen einsetzen.[orpha.net]
Hydrops fetalis
  • Selten wurden auch Fδlle mit Hydrops fetalis beschrieben.[orpha.net]
Muskelhypotonie
  • Lebensjahr auf, mit verzφgerten Meilensteinen der Entwicklung und Muskelhypotonie, gefolgt von Pyramidenzeichen.[orpha.net]
Muskelschwäche
  • Im frühen Kindesalter zeigen die Betroffenen motorische Entwicklungsverzögerung und Muskelschwächen. Später gehen immer mehr erlangte Fähigkeiten verloren.[neurologische-krankheiten.info]
Spastik
  • Lebensjahr mit Verlust des sozialen Kontaktes, Taubheit, Blindheit und Spastik. Bei ca. 50 % der Patienten findet sich ein Makulafleck. Die Krankheit verläuft immer infaust, der Tod tritt in der Regel innerhalb von 2 Jahren ein.[de.wikipedia.org]

Diagnostik

Empfehlungen zur Diagnose und Therapie von NPC wurden vor einigen Jahren erarbeitet [7]. Patienten sollten zunächst gründlich allgemein, ophthalmologisch und neurologisch untersucht werden. So kann vermieden werden, dass recht spezifische Symptome wie die vertikale Blickparese übersehen werden. Des Weiteren sollte bei gleichzeitigem Auftreten von Cholestase, neurologischen Defiziten und psychiatrischen Problemen unbedingt an NPC gedacht werden [8].

Der diagnostische Goldstandard ist die Filipin-Färbung kultivierter Fibroblasten und diesem Test wird eine Sensitivität von 80% zugeschrieben. Filipin bindet an die im Lysosom gespeicherten Fette, bildet mit diesen einen fluoreszierenden Komplex und macht sie so erkennbar. Im Voraus müssen die Fibroblasten nach definierten Protokollen aus Hautbiopsieproben angezüchtet, bereinigt und behandelt werden [9]. Alternativen zu diesem Verfahren gibt es kaum. Man kann in einem arbeitsaufwendigen Prozess die Fette aus den angezüchteten Fibroblasten isolieren, auftrennen und deren Fähigkeit zur Veresterung von Cholesterin bestimmen [8].

Die Identifikation von Mutationen der Gene NPC1 oder NPC2 bestätigt zwar das Vorliegen der Erkrankung, ist aber aufgrund der hohen genetischen Variabilität eine aufwändige Untersuchung [10]. Insbesondere ist Vorsicht vor falsch-negativen Resultaten geboten.

Vergrößerung der Leber
  • Auffällig ist außerdem häufig eine Vergrößerung von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie), zumindest bei Kindern und Jugendlichen. Bei Erwachsenen kann diese fehlen.[nemo-ev.de]
  • Im Säuglingsalter fällt oft ein länger bestehender Ikterus (Gelbsucht, Cholestase) auf, dann eine Vergrößerung von Leber und Milz. Im frühen Kindesalter zeigen die Betroffenen motorische Entwicklungsverzögerung und Muskelschwächen.[neurologische-krankheiten.info]
Vergrößerung der Milz
  • Bei manchen Patienten im frühen Kindesalter wird eine Vergrößerung der Milz und/oder der Leber beobachtet.[www1.actelion.de]

Therapie

  • Auflage wurde durchgehend den Entwicklungen in Diagnostik und Therapie angepasst und erweitert: um Kapitel zu Schwindelsyndromen, Okulomotorik, Borreliose/FSME, Parasitosen und Exotoxinen, metabolischen Enzephalopathien, zum Einfluss von Nierenerkrankungen[books.google.de]
  • Derzeit gibt es keine Heilung von NP-C und bis vor kurzem lag der Schwerpunkt des Krankheitsmanagements auf der Linderung der Symptome mithilfe von unspezifischen, symptomatischen Therapien.[www1.actelion.at]
  • Empfehlungen zur Diagnose und Therapie von NPC wurden vor einigen Jahren erarbeitet. Patienten sollten zunächst gründlich allgemein, ophthalmologisch und neurologisch untersucht werden.[symptoma.com]
  • Die Symptome sind vielfältig und unspezifisch, so dass bis zur korrekten Diagnose viel Zeit vergeht und Therapien häufig erst spät begonnen werden.[neurologische-krankheiten.info]
  • Bis heute gibt es keine spezifische Therapie. Cholesterin-Senker wurden versucht, hatten aber keine Auswirkung auf die Neurologie. Vielversprechende Resultate wurden im Tiermodell (Katze, Maus) mit Inhibitoren der Glykolipid-Synthese erzielt.[orpha.net]

Prognose

  • Je früher Symptome auftreten, umso ungünstiger die Prognose. Hintergrund: Eine 35-jährige IVG/IIP stellte sich mit einer Di-Di Gemini Schwangerschaft in der 13. SSW bei uns zur pränataldiagnostischen Beratung vor.[thieme-connect.de]
  • Die Prognose hδngt vom Alter bei Beginn der neurologischen Symptome ab und ist schwerwiegender bei frόhem Beginn. Detaillierte Informationen Die Dokumente dieser Website dienen nur der allgemeinen Information.[orpha.net]

Quellen

Artikel

  1. Yerushalmi B, Sokol RJ, Narkewicz MR, Smith D, Ashmead JW, Wenger DA. Niemann-pick disease type C in neonatal cholestasis at a North American Center. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002; 35(1):44-50.
  2. Vanier MT. Niemann-Pick disease type C. Orphanet J Rare Dis. 2010; 5:16.
  3. Abel LA, Bowman EA, Velakoulis D, et al. Saccadic eye movement characteristics in adult Niemann-Pick Type C disease: relationships with disease severity and brain structural measures. PLoS One. 2012; 7(11):e50947.
  4. Can NT, Nolan A, Waggoner D, Silver K, Pytel P. A 13-year old female with intractable seizures. Brain Pathol. 2015; 25(2):231-232.
  5. King KA, Gordon-Salant S, Yanjanin N, et al. Auditory phenotype of Niemann-Pick disease, type C1. Ear Hear. 2014; 35(1):110-117.
  6. Mengel E, Klunemann HH, Lourenco CM, et al. Niemann-Pick disease type C symptomatology: an expert-based clinical description. Orphanet J Rare Dis. 2013; 8:166.
  7. Wraith JE, Baumgartner MR, Bembi B, et al. Recommendations on the diagnosis and management of Niemann-Pick disease type C. Mol Genet Metab. 2009; 98(1-2):152-165.
  8. Vanier MT, Gissen P, Bauer P, et al. Diagnostic tests for Niemann-Pick disease type C (NP-C): A critical review. Mol Genet Metab. 2016; 118(4):244-254.
  9. Vanier MT, Latour P. Laboratory diagnosis of Niemann-Pick disease type C: the filipin staining test. Methods Cell Biol. 2015; 126:357-375.
  10. McKay Bounford K, Gissen P. Genetic and laboratory diagnostic approach in Niemann Pick disease type C. J Neurol. 2014; 261 Suppl 2:S569-575.

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Zuletzt aktualisiert: 2018-06-21 13:48