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Mukopolysaccharidose

Alder Reilly Anomalie

Mukopolysaccharidose (MPS) ist ein allgemeiner Terminus, der sich auf eine Gruppe erblicher lysosomaler Speicherkrankheiten bezieht, bei denen die progressive Akkumulation von Glykosaminoglykanen eine Reihe unterschiedlicher Symptome hervorruft. Entsprechend der aktuellen Klassifikation gibt es sieben Typen der MPS, die alle durch einen Mangel an lysosomalen Enzymen verursacht werden. Häufig beobachtete Symptome sind geistige Retardierung, charakteristische Gesichtszüge und weitere Anomalien des Skeletts.

Mukopolysaccharidose - Symptome abklären

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Symptome

Die klinischen Symptome, die mit den verschiedenen Typen der MPS einhergehen, überlappen sich deutlich. Es ist deshalb sehr schwierig, anhand der klinischen Befunde eine entsprechende Unterscheidung vorzunehmen. Hinzu kommt, dass Patienten mit einem bestimmten Typ der MPS entweder subtile Anomalien oder schwere Alterationen aufweisen können, was das Spektrum des klinischen Bildes zusätzlich verbreitert. Das gilt auch für Individuen, die Mutationen im selben Gen tragen.

Zu den häufigsten Symptomen einer MPS gehören geistige Behinderung, Fehlbildungen des Skeletts und eine trübe Kornea. Die geistige Retardierung kann mit einer insgesamt verzögerten Entwicklung einhergehen und schon beim Säugling auffallen; im Laufe des Lebens kann sie einen progressiven Verlauf nehmen oder auch nicht. MPS-Patienten können jedoch auch eine normale Intelligenz aufweisen. Missbildungen des Bewegungsapparates umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Kleinwuchs, einen kurzen Hals, lumbale Kyphose, Pectus carinatum, Genu valgum und Pes cavus [1]. In späten Phasen der Erkrankung kann es zu einer lebensbedrohlichen Kompression des Rückenmarks kommen, insbesondere bei Patienten, die an einer schweren Skelettdysplasie leiden [2] [3]. Viele Patienten haben auch Gelenkkontrakturen. Während sie grobe Gesichtszüge aufweisen können, veranlassen diese nur selten zu einer diagnostischen Aufarbeitung. Die Trübung der Kornea wurde als ein weiteres MPS-typisches Symptom beschrieben und kann in Begleitung von Glaukom, Retinadegeneration und einer Schwellung des Nervus opticus mit anschließender Atrophie auftreten. Derartige Komplikationen können zu einem Verlust des Sehvermögens und gar zur Blindheit führen [4].

Über neurologische, orthopädische und ophthalmologische Befunde hinaus werden bei MPS-Patienten regelmäßig Makroglossie, tonsilläre Hypertrophie, Otitis media und Schallleitungsschwerhörigkeit, eine Obstruktion der oberen Atemwege, Erkrankungen der Herzklappen, Hepatosplenomegalie und Verdauungsstörungen beschrieben [4] [5].

Normale Intelligenz
  • Patienten mit Morbus Scheie zeigen eine normale Intelligenz und können eine Hepatomegalie, Hornhauttrübungen, eine Kardiomyopathie, Kontrakturen und Einengungen des Spinalkanals entwickeln.[labor-lademannbogen.de]
  • Moderate Formen sind gekennzeichnet durch normale Intelligenz, leichte Dysmorphien, leichte Dysostose und lδngeres άberleben. Die Ursache der MPS II ist ein Mangel der Iduronat-2-Sulfatase (IDS).[orpha.net]
  • Moderate Formen sind gekennzeichnet durch normale Intelligenz, leichte Dysmorphien, leichte Dysostose und längeres Überleben. Die Ursache der MPS II ist ein Mangel der Iduronat-2-Sulfatase (IDS).[orpha.net]
  • MPS-Patienten können jedoch auch eine normale Intelligenz aufweisen. Missbildungen des Bewegungsapparates umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Kleinwuchs, einen kurzen Hals, lumbale Kyphose, Pectus carinatum, Genu valgum und Pes cavus.[symptoma.com]
Psychomotorische Regression
  • Das klinische Bild reicht von schweren Formen (diese sind am hδufigsten) mit frόher psychomotorischer Regression bis zu leichten Verlδufen, bei denen die Neugeborenen noch unauffδllig sind und die Symptome erst allmδhlich auftreten.[orpha.net]
  • Das klinische Bild reicht von schweren Formen (diese sind am häufigsten) mit früher psychomotorischer Regression bis zu leichten Verläufen, bei denen die Neugeborenen noch unauffällig sind und die Symptome erst allmählich auftreten.[orpha.net]
Schlafstörung
  • Bei der schweren, neuronopathischen Form von Morbus Hunter (früher auch bekannt als Typ A) ist die geistige und körperliche Entwicklung verzögert, und die Kinder leiden bereits früh an Schlafstörungen, Hyperaktivität und Verhaltensauffälligkeiten.[gesundmed.de]
  • Mit zwei bis sechs Jahren treten die ersten Symptome in Form von Verhaltensstörungen (Hyperkinesie, Aggressivität), Verlust geistiger Fähigkeiten, Schlafstörungen und sehr leichten Dysmorphien auf.[mittelbayerische.de]
Kann sich nicht ausdrücken
  • Du kannst dich wundervoll ausdrücken. Danke. Ja, ich kenne diese Seiten. Ich hatte auch schon Kontakt mit Familien. Nur irgendwie finde ich trotzdem nicht was ich suche oder vielleicht weiss ich auch gar nicht was ich suche.[dasanderekind.ch]
  • Und es ist noch mehr: Es ist der Ausdruck dieser Lebensfreude, die ihre Mutter Joanna Krajewska so an ihrer Tochter liebt. Diese Lebensfreude und Tiefe, die ihrer Mutter in den dunkelsten Stunden der Verzweiflung immer wieder geholfen hat.[wn.de]
Herzinsuffizienz
  • […] vorgewölbt, kurzer Hals schwere Skelettveränderungen: Minderwuchs, Kyphoskoliose, Gelenkversteifung Makro-/Hydrozephalus Geistesschwäche, Hörschwäche, Sehschwäche andere Erkrankungen: Leistenhernien, Hornhauttrübung, Hepatosplenomegalie, Atemwegsinfekte, Herzinsuffizienz[medizin-kompakt.de]
Kleinwuchs
  • Charakteristische Zeichen der Skelettdysplasie sind Kleinwuchs, Dysostosis multiplex und degenerative Gelenkverдnderungen.[orpha.net]
  • Charakteristische Zeichen der Skelettdysplasie sind Kleinwuchs, Dysostosis multiplex und degenerative Gelenkveränderungen.[orpha.net]
  • Klinische Symptome der schweren Formen sind Hernien, Gesichtsdysmorphien (Makroglossie, stδndig offener Mund, vergrφberte Gesichtszόge), Hepatosplenomegalie, eingeschrδnkte Beweglichkeit der Gelenke, Karpaltunnel-syndrom, Dysostosis multiplex, Kleinwuchs[orpha.net]
  • Klinische Symptome der schweren Formen sind Hernien, Gesichtsdysmorphien (Makroglossie, ständig offener Mund, vergröberte Gesichtszüge), Hepatosplenomegalie, eingeschränkte Beweglichkeit der Gelenke, Karpaltunnel-syndrom, Dysostosis multiplex, Kleinwuchs[orpha.net]
  • Das typische klinische Bild umfasst eine geistige Behinderung, Kleinwuchs und weitere Anomalien des Skeletts sowie ein eingeschränktes Sehvermögen.[symptoma.com]
Dysostose
  • VI Maroteaux-Lamy-Syndrom übliche kognitive Entwicklung, schwere Skelettfehlbildung (Dysostose), Hornhauttrübung, Minderwuchs N-Acetyl-galaktosamin-4-sulfatsulfatase VII Sly-Syndrom mäßige Dysmorphie und Skelettfehlbidlungen, Hornhauttrübung, übliche[chemie.de]
  • Moderate Formen sind gekennzeichnet durch normale Intelligenz, leichte Dysmorphien, leichte Dysostose und lδngeres άberleben. Die Ursache der MPS II ist ein Mangel der Iduronat-2-Sulfatase (IDS).[orpha.net]
  • Moderate Formen sind gekennzeichnet durch normale Intelligenz, leichte Dysmorphien, leichte Dysostose und längeres Überleben. Die Ursache der MPS II ist ein Mangel der Iduronat-2-Sulfatase (IDS).[orpha.net]
  • Das Mukopolysaccharidose Typ I Pfaundler-Hurler Syndrom ist gekennzeichnet durch eine defekte α-L-Iduronidase und äussert sich in Dysmorphie, Dysostose in Verbindung mit einer kognitiven Retardierung, Hepatomegalie und Hernien.[med2click.de]
Rezidivierende Infektion
  • Lebensmonat) sind vergröberte Gesichtszüge, großer Kopf, Hypertrichose, verdickte Lippen und vergrößerte Zunge, Entwicklungsverzögerungen, rezidivierende Infektionen der oberen Atemwege, Hernien, Milz- und Lebervergrößerung, Skelettanomalien mit Gibbus[aerztezeitung.de]
Grobe Gesichtszüge
  • Zu den Symptomen der MPS VII zählen „grobeGesichtszüge, Atembeschwerden, Kleinwuchs, kardiovaskuläre Komplikationen, Gelenksteifigkeit, Hepatosplenomegalie (abnormale Vergrößerung der Leber und der Milz), kognitive Beeinträchtigung und skelettale Beschwerden[ultragenyx.de]
  • Während sie grobe Gesichtszüge aufweisen können, veranlassen diese nur selten zu einer diagnostischen Aufarbeitung.[symptoma.com]
Entwicklungsverzögerung
  • Lebensmonat) sind vergröberte Gesichtszüge, großer Kopf, Hypertrichose, verdickte Lippen und vergrößerte Zunge, Entwicklungsverzögerungen, rezidivierende Infektionen der oberen Atemwege, Hernien, Milz- und Lebervergrößerung, Skelettanomalien mit Gibbus[aerztezeitung.de]
Bauchschmerz
  • In der Studie kam es bei mehr als 10 Prozent der Patienten zu Pyrexie, Erbrechen, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Schüttelfrost und Abgeschlagenheit. Das Präparat Vimizim ist das erste Enzymersatzpräparat für den Morbus Morquio Typ A.[aerzteblatt.de]
  • Nebenwirkungen Die häufigsten Nebenwirkungen bei Patienten unter Elosulfase alfa in klinischen Studien waren: Fieber, Erbrechen, Kopfschmerzen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Schüttelfrost und Müdigkeit.[arznei-news.de]
Hepatomegalie
  • Patienten mit Morbus Scheie zeigen eine normale Intelligenz und können eine Hepatomegalie, Hornhauttrübungen, eine Kardiomyopathie, Kontrakturen und Einengungen des Spinalkanals entwickeln.[labor-lademannbogen.de]
  • Die Speicherung führt auch meist zu einer ausgeprägten Vergrößerung der Leber (Hepatomegalie). Je nach Typ tritt ein fortschreitender Abbau von geistigen Fähigkeiten ein. Es kann zu Trübungen der Hornhaut und Taubheit kommen.[chemie.de]
  • Die Speicherung führt auch meist zu einer ausgeprägten Vergrößerung der Leber ( Hepatomegalie ). Je nach Typ tritt ein fortschreitender Abbau von geistigen Fähigkeiten ein. Es kann zu Trübungen der Hornhaut und Taubheit kommen.[de.wikipedia.org]
  • Das Mukopolysaccharidose Typ I Pfaundler-Hurler Syndrom ist gekennzeichnet durch eine defekte α-L-Iduronidase und äussert sich in Dysmorphie, Dysostose in Verbindung mit einer kognitiven Retardierung, Hepatomegalie und Hernien.[med2click.de]
Hydrops fetalis
  • Wenn es im Rahmen der Erkrankung zu einem Hydrops fetalis kommt, ist eine Totgeburt oder ein Versterben in der Neonatalperiode wahrscheinlich.[symptoma.com]
Hornhauttrübung
  • VI Maroteaux-Lamy-Syndrom übliche kognitive Entwicklung, schwere Skelettfehlbildung (Dysostose), Hornhauttrübung, Minderwuchs N-Acetyl-galaktosamin-4-sulfatsulfatase VII Sly-Syndrom mäßige Dysmorphie und Skelettfehlbidlungen, Hornhauttrübung, übliche[chemie.de]
  • Patienten mit Morbus Scheie zeigen eine normale Intelligenz und können eine Hepatomegalie, Hornhauttrübungen, eine Kardiomyopathie, Kontrakturen und Einengungen des Spinalkanals entwickeln.[labor-lademannbogen.de]
  • , struppiges Haar, vergrößerter Kopf, Stirn stark vorgewölbt, kurzer Hals schwere Skelettveränderungen: Minderwuchs, Kyphoskoliose, Gelenkversteifung Makro-/Hydrozephalus Geistesschwäche, Hörschwäche, Sehschwäche andere Erkrankungen: Leistenhernien, Hornhauttrübung[medizin-kompakt.de]
Sehschwäche
  • […] vergröberte Gesichtszüge, wulstige Lippen, breite Nase, struppiges Haar, vergrößerter Kopf, Stirn stark vorgewölbt, kurzer Hals schwere Skelettveränderungen: Minderwuchs, Kyphoskoliose, Gelenkversteifung Makro-/Hydrozephalus Geistesschwäche, Hörschwäche, Sehschwäche[medizin-kompakt.de]
Hörstörung
  • Die meisten Patienten leiden neben anderem unter Hörstörungen, zumeist Schallleitungsstörungen infolge Tubenfunktionsstörung bei Einlagerung der Speicherstoffe in Adenoide und Pharynxschleimhaut.[egms.de]
Hörverlust
  • Im Kleinkindalter verstärken sich die Manifestationen, oft kommt ein Hörverlust dazu. Bis zum 24.[aerztezeitung.de]
Skelettdysplasie
  • Charakteristische Zeichen der Skelettdysplasie sind Kleinwuchs, Dysostosis multiplex und degenerative Gelenkverдnderungen.[orpha.net]
  • Charakteristische Zeichen der Skelettdysplasie sind Kleinwuchs, Dysostosis multiplex und degenerative Gelenkveränderungen.[orpha.net]
  • In späten Phasen der Erkrankung kann es zu einer lebensbedrohlichen Kompression des Rückenmarks kommen, insbesondere bei Patienten, die an einer schweren Skelettdysplasie leiden. Viele Patienten haben auch Gelenkkontrakturen.[symptoma.com]
Platyspondylie
  • Über die klinischen Befunde hinaus, die im vorigen Absatz beschrieben wurden, lassen sich in den entsprechenden Aufnahmen häufig eine Makrozephalie, atlantoaxiale Dislokation, Keilwirbel und Platyspondylie, löffelförmige Rippen und geschossförmige Metakarpalia[symptoma.com]
Gelenksteife
  • Im Fall von vergröberten Gesichtszügen, Gelenksteife und Organvergrößerungen dagegen liegt der Verdacht auf Morbus Hunter nah.[gesundmed.de]
Eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit
  • Häufige Merkmale sind Knochenveränderungen an Kopf, Wirbelkörper und Hüfte, Minderwuchs, eingeschränkte Gelenkbeweglichkeit, rezidivierende (wiederkehrende) Infekte der Atemwege und Leistenbrüche.[mps-ev.de]
Makrozephalie
  • Über die klinischen Befunde hinaus, die im vorigen Absatz beschrieben wurden, lassen sich in den entsprechenden Aufnahmen häufig eine Makrozephalie, atlantoaxiale Dislokation, Keilwirbel und Platyspondylie, löffelförmige Rippen und geschossförmige Metakarpalia[symptoma.com]

Diagnostik

Molekularbiologische Analysen sind der Goldstandard in der MPS-Diagnostik, da sie nicht nur für eine Bestätigung der Verdachtsdiagnose MPS, sondern auch für eine eindeutige Bestimmung des Typs geeignet sind. Mehrjährige Verzögerungen bis zur Diagnosestellung sind jedoch nicht ungewöhnlich. Während eine lumbale Kyphose definitiv Verdacht auf eine lysosomale Speicherkrankheit erregen sollte, sind die meisten anderen Symptome unspezifisch, wenn sie einzeln betrachtet werden. Die MPS rückt meist erst dann auf die Liste der Differentialdiagnosen, wenn der Patient oder seine Eltern eine komplexe medizinische Vorgeschichte angeben, in der mehrere der oben genannten klinischen Befunde vorkommen.

Die MPS-Diagnostik sollte umfassen:

  • Bildgebende Studien. Missbildungen des Skeletts sind ein wichtiger Aspekt der MPS und sollten im Detail evaluiert werden, um einen individuellen Behandlungsplan erstellen und langfristig Komplikationen wie eine Rückenmarkskompression vermeiden zu können. Über die klinischen Befunde hinaus, die im vorigen Absatz beschrieben wurden, lassen sich in den entsprechenden Aufnahmen häufig eine Makrozephalie, atlantoaxiale Dislokation, Keilwirbel und Platyspondylie, löffelförmige Rippen und geschossförmige Metakarpalia ausmachen, dazu hypoplastische Epiphysen und verdickte Diaphysen, die eine Hüftdysplasie und Deformationen anderer Gelenke herbeiführen [1] [6]. Fokale oder diffuse Läsionen der weißen Substanz, Ventrikulomegalie, ein kommunizierender Hydrozephalus und möglicherweise zerebrale Atrophie können mithilfe der Magnetresonanz sichtbar gemacht werden [6].
  • Labordiagnostische Untersuchungen von Urinproben. Auf eine Messung des Gesamtgehalts an Glykosaminoglykanen folgt in der Regel deren Auftrennung in Fraktionen, um qualitative Aussagen treffen zu können. Das Ausscheidungsmuster von Glykosaminoglykanen mit dem Urin erlaubt bereits die Äußerung eines Verdachts auf einen bestimmten Typ der MPS. So wird bei Patienten mit MPS Typen 1 und 2 eine abnorm erhöhte Ausscheidung von Heparansulfat und Dermatansulfat erwartet, während bei einer MPS Typ 3 nur Heparansulfat in erhöhter Mengen im Urin zu finden ist. Eine MPS Typ 4 hingegen manifestiert sich in hohen Konzentrationen von Chondroitin-6-Sulfat und Keratansulfat. Proben, die von Patienten mit einer MPS Typ 6 eingereicht werden, enthalten vermehrt Dermatansulfat, und eine MPS Typ 7 zeichnet sich durch einen hohen Gehalt an Heparan-, Dermatan- und Chondroitinsulfat im Urin aus. Diejenigen mit einer MPS Typ 9 scheiden vor allem Hyaluronan aus [7].
  • Bevor molekularbiologische Tests flächendeckend verfügbar waren, musste zur zuverlässigen Bestimmung des Typs die Aktivität bestimmter lysosomaler Enzyme in Fibroblasten oder Leukozyten gemessen werden.
  • Heute werden genetische Studien durchgeführt, um die zugrunde liegende Mutation zu identifizieren [8].
Vergrößerung der Leber
  • Die Speicherung führt auch meist zu einer ausgeprägten Vergrößerung der Leber ( Hepatomegalie ). Je nach Typ tritt ein fortschreitender Abbau von geistigen Fähigkeiten ein. Es kann zu Trübungen der Hornhaut und Taubheit kommen.[de.wikipedia.org]
  • Die Speicherung führt auch meist zu einer ausgeprägten Vergrößerung der Leber (Hepatomegalie). Je nach Typ tritt ein fortschreitender Abbau von geistigen Fähigkeiten ein. Es kann zu Trübungen der Hornhaut und Taubheit kommen.[chemie.de]
  • Zu den Symptomen der MPS VII zählen „grobe“ Gesichtszüge, Atembeschwerden, Kleinwuchs, kardiovaskuläre Komplikationen, Gelenksteifigkeit, Hepatosplenomegalie (abnormale Vergrößerung der Leber und der Milz), kognitive Beeinträchtigung und skelettale Beschwerden[ultragenyx.de]
Vergrößerung der Milz
  • Fast allen gemeinsam sind fortschreitende Skelettdeformitäten, vergröberte Gesichtszüge, Gelenkkontrakturen, Vergrößerung von Milz und Leber und ggf. eine psychomotorische Retardierung.[mps-ev.de]

Therapie

Die Behandlung einer MPS beruht auf einer Enzymersatztherapie, der Transplantation hämatopoetischer Stammzellen, einer Substratreduktion oder Gentherapie [9]:

  • Was den Enzymersatz betrifft, so wurden Laronidase, Idursulfase und Galsulfase zur jeweiligen Behandlung der MPS Typen 1, 2 und 6 zugelassen. Mithilfe dieser Enzyme können die somatischen Manifestationen der Erkrankung effektiv kontrolliert werden, aber Skelettanomalien und Erkrankungen der Herzklappen sprechen auf ein derartiges Vorgehen kaum an. Zu beachten ist auch, dass keines dieser rekombinanten humanen Enzyme in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, sodass MPS-bezogene Störungen im zentralen Nervensystem unter dieser Therapie nicht behoben werden.
  • Hämatopoetische Stammzellen von einem gesunden Spender dienen als lebenslange Quelle lysosomaler Enzyme. Wegen der Morbidität und Mortalität, die mit dem Verfahren einhergehen, bleibt die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen aber meist den Patienten vorbehalten, die an einer schweren Form der MPS leiden. Weiterhin ist anzumerken, dass über ein Fortschreiten der Erkrankung Jahre nach einer erfolgreichen Transplantation berichtet wurde. Für ein bestmögliches Ergebnis sollte die Transplantation so früh wie möglich durchgeführt werden und der Spender sollte kein Träger von MPS-assoziierten Mutationen sein [10].
  • Sowohl die Substratreduktionstherapie als auch die Gentherapie befinden sich nach wie vor im experimentellen Stadium. Die Substratreduktion zielt darauf ab, die Bildung von Glykosaminoglykanen und damit die Notwendigkeit ihres enzymatischen Abbaus einzuschränken. In der Zellkultur und im Tiermodell wurden mit Rhodamin B und Genistein vielversprechende Ergebnisse erzielt. Genistein wurde auch schon in kleinen klinischen Studien eingesetzt und verbesserte signifikant die Beweglichkeit der Gelenke [11]. Eine Gentherapie der MPS wurde bei Menschen noch nicht durchgeführt. Im Tiermodell erwies sich der vektorvermittelte Gentransfer jedoch als nützlich, um periphere und zentrale Symptome zu lindern und die Überlebenszeit zu verlängern [9].

Darüber hinaus sollte den Bedürfnissen des individuellen Patienten entsprechend eine symptomatische Therapie und unterstützende Betreuung angeboten werden.

Prognose

Eine schwere MPS führt meist innerhalb der ersten zwei Lebensjahrzehnte zum Tod. Wenn es im Rahmen der Erkrankung zu einem Hydrops fetalis kommt, ist eine Totgeburt oder ein Versterben in der Neonatalperiode wahrscheinlich. Schließlich können Betroffene jederzeit ein Herz- oder Atemversagen erleiden oder ins Wachkoma fallen, auch als Erwachsene [9]. Im Gegensatz dazu ist die Lebenserwartung bei einer leichten MPS kaum vermindert.

Ätiologie

Sämtliche Typen der MPS sind monogene Erkrankungen. Sie alle werden durch pathogene Mutationen in einem der Gene ausgelöst, die für lysosomale Enzyme codieren, die für den Abbau von Glykosaminoglykanen erforderlich sind. Mit Ausnahme der MPS Typ 2 wird die Krankheit autosomal rezessiv vererbt. Das Gen, das im Zusammenhang mit der MPS Typ 2 steht, liegt auf dem X-Chromosom, sodass diese Variante der MPS als eine X-chromosomal vererbte Stoffwechselstörung eingestuft wird [5]. Mutationen der folgenden Gene wurden mit den einzelnen Typen der MPS in Verbindung gebracht:

  • MPS Typ 1 - IDUA, auf 4p16.3 gelegen, codiert für α-L-Iduronidase
  • MPS Typ 2 - IDS, auf Xq28 zu finden, codiert für Iduronat-2-Sulfatase
  • MPS Typ 3 - SGSH, NAGLU, HGSNAT oder GNS, die auf 17q25.3, 17q21.2, 8p11.21 und 12q14.3 liegen und für die Synthese von N-Sulfoglucosamin-Sulfohydrolase, N-Acetyl-α-Glucosaminidase, Heparan-α-Glucosaminid N-Acetyltransferase und N-Acetylglucosamin-6-Sulfatase erforderlich sind
  • MPS Typ 4 - GALNS oder GLB1, gelegen auf 16q24.3 und 3p22.3, codierend für N-Acetylgalactosamin-6-Sulfatase und Galaktosidase β1
  • MPS Typ 6 - ARSB, zu finden auf 5q14, codiert für Arylsulfatase B
  • MPS Typ 7 - GUSB, zu finden auf 7q11.21, codiert für Glucuronidase β
  • MPS Typ 9 - HYAL1, zu finden auf 3p21.31, codiert für Hyaluronidase 1

Epidemiologie

Die Gesamtinzidenz der MPS wurde auf 1 in 25.000 Lebendgeburten geschätzt [5] [6]. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass die Inzidenzen der einzelnen Typen der MPS stark variieren. Am häufigsten diagnostiziert wird die MPS Typ 2, die wohl etwa die Hälfte aller Fälle ausmacht [5]. Die seltenste Variante der Erkrankung ist die MPS Typ 9. Sie wurde von Natowicz und Kollegen im Jahr 1996 erstbeschrieben und bis heute wurde nur über vier Patienten berichtet [12] [13] [14].

Während sowohl Männer als auch Frauen von der MPS betroffen sein können, wird der häufige Typ 2 in der Regel bei männlichen Patienten diagnostiziert. Das hängt damit zusammen, dass die kausale Mutation auf dem X-Chromosom zu finden ist. Symptome, die charakteristisch für diese Variante der MPS sind, wurden jedoch auch bei heterozygoten Frauen beschrieben [5].

Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

Glykosaminoglykane sind auf der Oberfläche von Zellen und in der extrazellulären Matrix zu finden. Sie sind in eine Vielzahl von physiologischen Prozessen involviert, z. B. in die Interaktion von Liganden und Rezeptoren und die Zellproliferation. Im zentralen Nervensystem werden sie als Promotoren der Neurogenese und Verstärker der synaptischen Plastizität gebraucht. Schließlich werden sie durch Endozytose oder Autophagie aufgenommen und die dabei entstehenden Vesikel verschmelzen mit Lysosomen. Glykosaminoglykane können recycelt oder in Lysosomen abgebaut werden, und zwar durch jene Enzyme, die MPS-Patienten fehlen. Damit kommt es zu einer Akkumulation von nicht oder nur unvollständig abgebauten Substraten in den Lysosomen, was zunächst eine Dysfunktion dieser Zellorganellen bewirkt, auf längere Sicht jedoch die Arbeit der gesamten Zelle stört [9].

Über den Kreislauf erreichen ungenügend abgebaute Glykosaminoglykane praktisch alle Gewebe und Organe. Deshalb umfasst das klinische Spektrum aller Typen der MPS Anomalien in mehreren Organsystemen, auch wenn das betroffene Enzym vielleicht nur in einem bestimmten Gewebe exprimiert wird [5]. Darüber hinaus wurde spekuliert, dass Glykosaminoglykane die Sekretion von Zytokinen anregen mögen, was umfassende Folgen haben kann. Als Beispiel für solche Folgen wurden degenerative Gelenkerkrankungen genannt [9].

Prävention

Betroffenen Familien sollte ein humangenetische Beratung angeboten werden und werdende Eltern sind darüber zu informieren, dass sowohl der Genotyp als auch der Phänotyp des Kindes pränatal bestimmt werden können. Vorgeburtliche Untersuchungen auf MPS werden allerdings nicht routinemäßig durchgeführt und wenn die familiäre Vorgeschichte keinen Anlass zur Sorge gibt, mögen sich asymptomatische Träger ihrer Kondition nicht bewusst sein. Tatsächlich wird geschätzt, dass etwa ein Fünftel aller IDS-Mutationen, die zur MPS Typ 2 führen, de novo entstehen [8]. In diesem Zusammenhang und wegen der besonderen Bedeutung einer frühen Diagnose für eine bestmögliche Entwicklung wurden in verschiedenen Ländern Neugeborenenscreenings auf lysosomale Speicherkrankheiten vorgeschlagen. Allerdings wurde noch kein Konsensus darüber erreicht, wie sich eine hohe Sensitivität mit einer hohen Spezifität und wirtschaftlicher Tragbarkeit kombinieren lässt. Während einige Autoren die Messung von Enzymaktivitäten bevorzugen [15], setzen andere eher auf die Bestimmung von Glykosaminoglykankonzentrationen in Blutproben [16]. Gleichzeitig ist zu vermeiden, dass falsch positive Ergebnisse zu kostenintensiven Folgeuntersuchungen führen [17].

Zusammenfassung

MPS bezeichnet eine Gruppe heterogener Stoffwechselstörungen. Betroffene tragen Mutationen in einem von elf Genen, die für lysosomale Enzyme codieren, die wiederum den Abbau von Glykosaminoglykanen bewältigen. Glykosaminoglykane werden auch als Mukopolysaccharide bezeichnet und sind - in der Regel stark sulfatierte - Polysaccharide, in denen sich Disaccharid-Einheiten wiederholen. Die Disaccharide, aus denen Glykosaminoglykane aufgebaut sind, unterscheiden sich und liefern die Basis für deren Klassifikation als Heparinsulfat/Heparansulfat, Chondroitinsulfat/Dermatansulfat, Keratansulfat und nicht sulfatiertes Hyaluronan. Glykosaminoglykane sind Teil der Synovialflüssigkeit, des Gelenkknorpels und der Knochen, der Herzklappen, der Kornea und des Glaskörpers. Auch in Mastzellen sind sie zu finden. Beim MPS-Patienten sammeln sie sich in den jeweiligen Geweben an und erreichen schließlich den Blutstrom, der sie im ganzen Körper verteilt. Sie werden über den Urin ausgeschieden. Deshalb sind auch entfernte Gewebe und Organe in den Krankheitsprozess einbezogen und Urinanalysen so nützlich in der MPS-Diagnostik.

Aktuell werden sieben Typen der MPS unterschieden, die als MPS Typen 1 bis 9 bezeichnet werden, ohne die Typen 5 und 8 zu beachten, die nicht länger als eigene Entitäten verstanden werden. Es sei darauf hingewiesen, dass im Fall der MPS Typen 1, 3 und 4 eine weitere Unterteilung vorgenommen wird. Schleie-Syndrom, Hurler-Schleie-Syndrom und Hurler-Syndrom sind Varianten der MPS Typ 1, die Sanfilippo-Syndrome A bis D werden als MPS Typ 3 zusammengefasst und die MPS Typ 4 umfasst die Subtypen 4A und 4B, die auch als Morbus Morquio A und Morbus Morquio B bezeichnet werden. Alternative Termini für die MPS Typen 6 und 7 sind Maroteaux-Lamy-Syndrom und Sly-Syndrome. Die MPS Typ 9 kommt sehr selten vor und ist auch bekannt als Natowicz-Syndrom. Inzwischen konnten allen Typen der MPS kausale genetische Defekte zugeordnet werden, weshalb molekularbiologische Untersuchungen zum Goldstandard in der Diagnose dieser Erkrankung geworden sind.

Patientenhinweise

Mukopolysaccharidose (MPS) ist ein allgemeiner Terminus, der sich auf eine Gruppe erblicher Erkrankungen bezieht. Die Zellen von MPS Patienten sind nicht in der Lage, sogenannte Glykosaminoglykane ordnungsgemäß abzubauen. Dabei handelt es sich um Substanzen, die in Gelenken und Knochen, Herzklappen, Augen und anderen Geweben zu finden sind. Die jeweilige Störung im Stoffwechsel der Glykosaminoglykane ist auf Mutationen in Genen zurückzuführen, die für Enzyme codieren, die unter normalen Bedingungen deren Abbau bewältigen. Deshalb kommt es bei Betroffenen zu einer Akkumulation von Glykosaminoglykanen, die übrigens auch als Mukopolysaccharide bezeichnet werden. Wenn die Kapazität der betreffenden Zellen erschöpft ist, gelangen die Glykosaminoglykane in den Blutstrom und werden im Körper verteilt. Sie interferieren dann mit der Funktion einer Vielzahl von Geweben und Organen.

Das Spektrum der Symptome, die mit einer MPS einhergehen können, ist breit. Das typische klinische Bild umfasst eine geistige Behinderung, Kleinwuchs und weitere Anomalien des Skeletts sowie ein eingeschränktes Sehvermögen. Zwischen einzelnen Patienten bestehen jedoch große Unterschiede in der Art und im Schweregrad der Symptome. Daher ist eine Diagnose allein anhand der klinischen Befunde nicht möglich. Da Glykosaminoglykane über den Urin ausgeschieden werden, eignet sich eine Untersuchung von Urinproben zur ersten Abklärung eines Verdachts. Sollte sich dies bestätigen, kann im Anschluss eine verminderte Aktivität des betroffenen Enzyms bzw. die zugrunde liegende Mutation nachgewiesen werden.

Es hängt vom Typ der MPS ab, welche Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen. Mindestens sieben Varianten der Erkrankung werden unterschieden und eine Enzymersatztherapie ist nur für drei von Ihnen verfügbar. Patienten, die an einer schweren Form der MPS leiden, kommen für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen infrage, die allerdings mit signifikanter Morbidität und Mortalität assoziiert ist. Neuere Ansätze sind die Substratreduktions- und Gentherapie, die sich momentan aber noch in der experimentellen Phase befinden. Zusammengefasst lässt sich sagen, dass die Prognose eines individuellen Patienten stark von der Schwere seiner Erkrankung abhängt: Während diejenigen mit einer leichten MPS eine nahezu normale Lebenserwartung haben, führt eine schwere MPS meist zum Tod, bevor das Erwachsenenalter erreicht wird.

Quellen

Artikel

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  4. Ferrari S, Ponzin D, Ashworth JL, et al. Diagnosis and management of ophthalmological features in patients with mucopolysaccharidosis. Br J Ophthalmol. 2011; 95(5):613-619.
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Zuletzt aktualisiert: 2018-09-11 22:20