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Neuronale Ceroid-Lipofuszinose

INKL.

Der Terminus neuronale Ceroid-Lipofuszinose (NCL) bezieht sich auf eine Gruppe von Erkrankungen, die zu den lysosomalen Speicherkrankheiten zählen und zu motorischen und kognitiven Defiziten, Krampfanfällen, psychischen Störungen und einem Sehverlust führen. Die meisten Typen der NCL werden während der Kindheit symptomatisch. Die Diagnose der Erkrankung basiert auf der Analyse von Biopsieproben und der Identifizierung der zugrunde liegenden Mutation. Eine Heilung ist bislang nicht möglich; Betroffene werden symptomatisch versorgt und haben eine reduzierte Lebenserwartung.


Symptome

Erste Symptome der NCL treten in den meisten Fällen beim Säugling oder Kleinkind auf. Dann werden Entwicklungsrückschritte erkennbar, die sowohl die motorischen als auch die kognitiven Fähigkeiten des Patienten betreffen. Es kommt zu Krampfanfällen und häufig auch Verhaltensproblemen. Die fortschreitende Degeneration der Retina führt zu einem progressiven Verlust des Sehvermögens und schließlich zur Blindheit. Diese Symptome sind auf eine schwerwiegende neuronale Degeneration, eine Verdünnung des Kortex und eine umfassende zerebrale Atrophie zurückzuführen, die wiederum mit einer zunehmenden Mikrozephalie einhergehen mögen [1] [2] [3].

Nachdem sich die betroffenen Kinder während ihrer ersten Lebensmonate normal entwickeln, kommt es im Rahmen der klassischen infantilen NCL zu einem Verlust bereits erworbener Fähigkeiten, der die Diagnose eines progressiven motorischen und kognitiven Verfalls begründet. Im Gegensatz dazu ist die Epilepsie das Leitsymptom der meisten Patienten mit einer NCL Typ 2 [4]. Während etwa 80 % derjenigen, die an einer NCL Typ 3 leiden, mit Sehstörungen vorstellig werden [3], sind Einschränkungen des Sehvermögens bei adulter NCL eher nicht zu erwarten. Diese Varianten der Erkrankung kennzeichnen sich vielmehr durch frühe Demenz, Parkinson-ähnliche Bewegungsstörungen und eine myoklonische Epilepsie. Patienten mit kongenitaler NCL mögen bereits zur Geburt eine Mikrozephalie aufweisen [5]. Generell gilt, dass die Reihenfolge des Auftretens der einzelnen Symptome von Patient zu Patient variieren kann [3].

Krampfanfall
  • Es kommt zu Krampfanfällen und häufig auch Verhaltensproblemen. Die fortschreitende Degeneration der Retina führt zu einem progressiven Verlust des Sehvermögens und schließlich zur Blindheit.[symptoma.com]
  • Ursachen autosomal- rezessive Vererbung (Chromosom 16) Symptome Sehen: Schwäche, schnelle Abnahme der Sehschärfe Bewegungsapparat: Krampfanfälle, Gleichgewichtsstörungen, Muskelzuckungen, Ataxie Psyche: Halluzinationen, geistiger Abbau, Aggressivität,[medizin-kompakt.de]
  • Der klinische Verlauf beinhaltet fortschreitende Demenz, Krampfanfälle und eine progressive visuelle Störung. Die neuronalen Ceroid Lipofuszinose werden heute weitgehend nach den ursächlichen Genen unterschieden.[fennerlabor.de]
  • Hierzu gehört sowohl die medikamentöse Behandlung der Krampfanfälle, aber auch die besondere Betreuung der Patienten auf pädagogischer Ebene.[ncl-netz.de]
  • Differentialdiagnose Differentialdiagnosen sind andere Ursachen von Sehverlust, Demenz und Krampfanfällen mit entsprechendem Erkrankungsalter (vor allem Mitochondriopathien, angeborene Stoffwechseldefekte und andere lysosomale Speicherkrankheiten).[orpha.net]
Ataxie
  • Mit zunehmender Neurodegeneration entwickeln jedoch alle Hunde psychische Abnormalitäten und Ataxie.[shop.labogen.com]
  • Ursachen autosomal- rezessive Vererbung (Chromosom 16) Symptome Sehen: Schwäche, schnelle Abnahme der Sehschärfe Bewegungsapparat: Krampfanfälle, Gleichgewichtsstörungen, Muskelzuckungen, Ataxie Psyche: Halluzinationen, geistiger Abbau, Aggressivität,[medizin-kompakt.de]
Myoklonus
  • Differentialdiagnose Differentialdiagnosen sind Progressive Myoklonus-Epilepsien (Unverricht-Lundborg-Krankheit, Lafora-Krankheit und MERRF-Syndrom), das Ramsay-Hunt-Syndrom und spät-manifestierende Formen mehrerer lysosomaler Speicherkrankheiten (GM2[orpha.net]
Epilepsie
  • Epilepsie ist eine viel häufigere Krankheit bei Aussies. Sie tritt für gewöhnlich zum selben Zeitpunkt auf wie NCL und ist auch manchmal tödlich.[ashgi.org]
  • Damit einhergehend treten bei den Betroffenen Halluzinationen, Epilepsie und Demenz auf. Letztendlich verliert der Patient sämtliche kognitiven und motorischen Fähigkeiten.[de.wikipedia.org]
  • Im Gegensatz dazu ist die Epilepsie das Leitsymptom der meisten Patienten mit einer NCL Typ 2.[symptoma.com]
  • Die Folgen sind Erblindung, geistiger Abbau, grobmotorische Störungen, Epilepsie und ein vorzeitiger Tod. Bislang gibt es für diese Erkrankung keine Therapie.[augenklinik.uk-koeln.de]
  • Epilepsie und Demenz ohne Visusverlust muss bei diesen Patienten an die Epilepsie-Variante 'Northern' der JNCL (Progressive Epilepsie - intellektuelles Defizit, Finnischer Typ; s. dort) denken lassen.[orpha.net]
Sehschwäche
  • Die ersten Zeichen von NCL werden meistens mit einer beginnenden Sehschwäche im Vorschulalter deutlich.[augenklinik.uk-koeln.de]
  • Anfangs äußert sich die Krankheit durch zunehmende Sehschwäche, die schließlich zur vollständigen Erblindung durch Schädigung der Netzhaut (Retinopathie) führt. Damit einhergehend treten bei den Betroffenen Halluzinationen, Epilepsie und Demenz auf.[de.wikipedia.org]
  • Anfangs äußert sich die Krankheit durch zunehmende Sehschwäche, die schließlich zur vollständigen Erblindung durch Schädigung der Netzhaut (Retinopathie) führt.[de.wikipedia.org]
Spastik
  • Die Betreuung besteht in palliativer Pflege, der Anwendung von Antikonvulsiva und der Behandlung schwerer Spastik mit Muskelrelaxantien.[orpha.net]
  • Die Betreuung besteht in palliativer Pflege, der Anwendung von Antikonvulsiva und der Behandlung schwerer Spastik mit Muskelrelaxantien, sowie in späteren Krankheitsstadien Ernährung über ein Gastrostoma.[orpha.net]
  • Die einzelnen Symptome der Erkrankung wie Krampfanfälle oder Spastik lassen sich jedoch mit Hilfe von Medikamenten bessern, um das Leiden der Kinder so gering als möglich zu halten.[ncl-netz.de]
  • Die Behandlung bezieht sich also immer auf eine Linderung der Symptome: Epileptische Anfälle, Myoklonien, Spastik und Unruhezustände können durch Medikamente unterdrückt oder zumindest verringert werden.[ncl-deutschland.de]

Diagnostik

Das Vorhandensein von zwei oder mehr der genannten Leitsymptome (Verschlechterungen der Motorik, Demenz, Epilepsie und Verlust des Sehvermögens) genügt für einen Verdacht auf NCL. Mit Ausnahme der NCL Typ 10 entwickeln sich all diese Symptome bei anfänglich gesunden Patienten verschiedenen Alters.

Initiale Laboruntersuchungen umfassen enzymatische Tests (wenn NCL Typen 1, 2 oder 10 infrage kommen), die Prüfung von Blutausstrichen auf vakuolisierte Lymphozyten (wie sie bei Patienten mit NCL Typen 3 und 12 zu erwarten sind) sowie die licht- und elektronenmikroskopische Untersuchung von Gewebeproben auf die Präsenz von intrazellulärem Speichermaterial [6]. Im Rahmen der NCL kommt es zur Akkumulation von autofluoreszentem Material in den Lysosomen von Zellen innerhalb und außerhalb des zentralen Nervensystems. Daher wird im Regelfall die Haut bioptiert, nicht das Gehirn [7]. Die entsprechenden Lipopigmente sind bereits unter dem Lichtmikroskop zu erkennen, aber mithilfe des Elektronenmikroskops lassen sich weitere Hinweise auf den Typ der Erkrankung sammeln. Hier können verschiedene ultrastrukturelle Muster ausgemacht werden: Die NCL Typ 1 beispielsweise charakterisiert sich durch granulär osmiophile Ablagerungen, ebenso wie NCL Typen 4, 6, 8, 10 und 14. im Gegensatz dazu sind bei der klassischen spät-infantilen NCL und NCL Typen 3, 5,6 und 8 eher kurvenförmige Muster zu erkennen. Darüber hinaus kann die NCL Typ 3 auch mit geradlinigen oder Finderabdruck-ähnlichen Profilen einhergehen. Gerade Linien und Fingerabdruckstrukturen sind ebenfalls in Proben zu erwarten, die von Patienten mit NCL Typen 5 und 7 stammen. Fingerabdruckprofile wurden weiterhin für NCL Typen 6, 11, 12, 13 und 14 beschrieben. Die NCL Typ 11 mag mit TDP-43-Einschlüssen einhergehen, während die Akkumulation von Eisen im Gehirn typisch für die NCL Typ 12 ist [5].

Wie sich aus diesen Beschreibungen ableiten lässt, kann die Kombination bestimmter ultrastruktureller Muster den Verdacht auf einen Typ der NCL untermauern. Dennoch sollte jeder solche Verdacht immer durch molekularbiologische Analysen auf die kausale Mutation bestätigt werden. Entsprechendes Wissen ist gleichzeitig die Basis für eine umfassende familiäre Aufarbeitung.

Therapie

Bis heute sind die Behandlungsoptionen auf symptomatische und palliative Therapien beschränkt [6]. Forscher in aller Welt arbeiten jedoch intensiv an neuen Ansätzen, wobei sie in Abhängigkeit von der Funktion des dysfunktionalen Proteins verschiedene Strategien verfolgen [7]:

  • NCL Typen 1 und 2 werden durch einen Mangel lysosomaler Enzyme verursacht und sind möglicherweise therapierbar, wenn eine funktionales Protein aus einer externen Quelle angeboten werden kann. Darüber hinaus wurden Gen- und Stammzelltherapien als mögliche Behandlungsansätze für diese enzymatischen Varianten der NCL diskutiert [1] [2].
  • Auch andere Typen der NCL, bei denen ein Mangel an sezenierbarem Protein besteht, mögen auf eine Gen- oder Stammzelltherapie ansprechen. Neben den Typen 1 und 2 trifft das auf die Typen 5, 10, 11 und 13 zu. Das zugrunde liegende Phänomen ist das der Kreuzkorrektur, das jedoch nicht zu erwarten ist, wenn die kausale Mutation ein Transmembranprotein betrifft.
  • Die NCL-bezogene Neurodegeneration wurde mit der Entwicklung einer Gliose in Zusammenhang gebracht, was darauf hindeutet, dass neuroinflammatorische Prozesse in der Pathogenese der Erkrankung eine Rolle spielen. Das ist der Grund für die Gestaltung klinischer Studien, in denen man versucht, eine Verlangsamung des Krankheitsfortschritts mithilfe entzündungshemmender Substanzen zu erreichen. Mycophenolat-Mofetil beispielsweise wurde diesbezüglich in einer kurzen klinischen Studie, an der Patienten mit NCL Typ 3 teilnahmen, getestet [8]. Langfristige Ergebnisse liegen jedoch noch nicht vor.

Unter Verwendung experimenteller Therapien konnten zumindest bei Tieren signifikante Verbesserungen in der neurologischen Funktion und der Lebenserwartung erreicht werden. Während diese Ergebnisse zahlreichen Patienten, die auf eine Verbesserung ihrer Lebensqualität hoffen, Hoffnung geben mag, zeigt die Tatsache, dass selbst im Tiermodell bisher keine Heilung erzielt werden konnte, dass nach wie vor ein intensiver Forschungsbedarf besteht [7].

Prognose

Es ist zu beachten, dass das Alter beim Auftreten erster Symptome, das klinische Bild und die Entwicklung der NCL individuell variabel sind, selbst wenn die Patienten zur selben Familie gehören. Allgemein lässt sich jedoch sagen, dass alle NCL-Fälle mit einer signifikanten Morbidität einhergehen. Nach aktuellem Kenntnisstand kann die Krankheit nicht geheilt werden und bedeutet immer auch eine verminderte Lebenserwartung. Diejenigen, bei denen eine klassische infantile NCL diagnostiziert wird, überleben nur selten ihr 6. Lebensjahr, während Patienten mit klassischer spät-infantiler NCL das frühe Teenageralter erreichen können. Patienten mit NCL Typ 3, der klassischen juvenilen Variante, versterben meist in ihrem dritten oder vierten Lebensjahrzehnt [3]. Als Faustregel gilt, dass die Lebenserwartung umso höher ist, je später sich die Erkrankung manifestiert. Dementsprechend ist die Lebenserwartung von Patienten mit kongenitaler NCL am geringsten - sie überleben in der Regel nur einige Monate - während adulte Varianten der Krankheit ein langfristiges Überleben ermöglichen [5].

Ätiologie

Zum momentanen Zeitpunkt sind mehrere hundert Mutationen, die mehr als ein Dutzend Gene betreffen, als Ursachen der NCL bekannt [4]. Die meisten Typen der NCL werden autosomal rezessiv vererbt, während eine autosomal dominante Vererbung für NCL Typen 4 und 11 beschrieben wurde [5].

Epidemiologie

Die Erkrankung wurde bei Patienten aller Altersgruppen, beider Geschlechter und unterschiedlichster ethnischer Zugehörigkeit beschrieben. Die Gesamtinzidenz wurde auf 1-2,5 je 100.000 Lebendgeburten geschätzt, wobei die klassische spät-infantile NCL am häufigsten auftritt [1] [5].

Die lange Zeit genutzte, phänotypische Klassifikation der NCL beruht auf dem Alter, in dem Patienten erste Symptome zeigten, und gliederte sich wie folgt:

  • Die kongenitale oder neonatale NCL ist bereits bei der Geburt symptomatisch.
  • Die infantile NCL manifestiert sich binnen der ersten zwei Lebensjahre.
  • Die spät-infantile NCL wird bei Kindern im Alter von 2-4 Jahren symptomatisch.
  • Die juvenile NCL fällt erstmals im Vorschulalter auf.
  • Das Auftreten erster Symptome bei über 16-Jährigen ist typisch für die adult NCL.

Wenngleich inzwischen neue Schemata zur Klassifikation der NCL vorgeschlagen wurden, bleibt das Alter bei Symptombeginn nach wie vor ein wichtiger Aspekt bezüglich Anamnese und Diagnosestellung. Die erwähnten neuen Schemata basieren übrigens auf den kausalen Mutationen und der Funktion der betroffenen Proteine [6].

Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

Verschiedene Typen der NCL werden durch Mutationen in unterschiedlichen Genen hervorgerufen. Obwohl die Funktion der zugehörigen Genprodukte bislang nur unvollständig verstanden ist, konnten viele dieser Proteine dem lysosomalen Katabolismus und dem Recycling von Proteinen und Lipiden zugeordnet werden [4] [9]. Die Erkrankung mag durch einen Enzymmangel ausgelöst werden, durch Defekte in Transmembranproteinen, Mutationen in Genen für ATPasen oder Kaliumkanäle sowie die Dysfunktion von Proteinen, die vermutlich Aufgaben in Synapsen übernehmen [6].

Genotyp-Phänotyp-Korrelationen wurden beschrieben und der Grad der Dysfunktion des Proteins kann tatsächlich Hinweise auf den Schweregrad der Erkrankung geben. Derartige Zusammenhänge wurden zunächst für jene Typen der NCL belegt, bei denen ein Mangel an lysosomalen Enzymen besteht, aber sie mögen auch für andere Varianten gelten [4]. So wurde spekuliert, dass der vollständige Verlust der Funktion des Gens CLN6 und seines Produkts, einem Protein, das wohl in den lysosomalen Abbau von posttranslational modifizierten Proteinen involviert ist, eine schwerere Erkrankung hervorruft als die partielle Reduktion der CLN6 Proteinaktivität [10]. Andererseits wird vermutet, dass mit einem Funktionsgewinn einhergehende Mutationen zur übermäßigen Aggregation von Proteinen und damit zur NCL Typ 4 führen [7]. Insgesamt lässt sich sagen, dass ein besseres Verständnis der Funktionen der NCL-bezogenen Proteine für eine gezieltere Forschung nach neuen Therapieansätzen unbedingt erforderlich ist.

Prävention

Betroffene Familien mögen von einer genetischen Beratung profitieren. Präzises Wissen um die zugrunde liegende Mutation ermöglicht die pränatale Diagnose der NCL, was auf die Entscheidung der Eltern für oder gegen eine Aufrechterhaltung der Schwangerschaft Einfluss haben mag. Wird ein Enzymmangel vermutet, kann im Rahmen der Pränataldiagnostik auch auf diesen untersucht werden, ohne dass die kausale Mutation bekannt sein muss.

Zusammenfassung

NCL bezieht sich auf eine heterogene Gruppe lysosomaler Speicherkrankheiten. Entsprechend der aktuellen Klassifikation gibt es 13 Typen der NCL. Zum besseren Verständnis sollen jene Typen in diesem Abschnitt kurz beschrieben und das jeweils betroffene Gen genannt werden [5] [6]:

  • NCL Typ 1 mit einem klassischen infantilen, spät-infantilen oder juvenilen Phänotyp, verursacht durch Mutationen im Gen PTT1
  • NCL Typ 2, als Variante der spät-infantilen NCL Typ 1, wird auch als klassische spät-infantile NCL bezeichnet und durch Mutationen im Gen TPP1 provoziert
  • NCL Typ 3 nennt sich auch klassische juvenile NCL oder Batten-Krankheit und wurde mit Mutationen im Gen CLN3 in Zusammenhang gebracht
  • NCL Typ 4 oder NCL Typ Parry bezeichnen eine Form der Erkrankung, die in der Jugend oder im Erwachsenenalter manifest wird und durch Mutationen im Gen DNAJC5 hervorgerufen wird
  • NCL Typ 5 stellt eine weitere Variante der spät-infantilen NCL Typ 1 dar und ist auf Mutationen im Gen CLN5 zurückzuführen
  • NCL Typ 6 mag sich ebenfalls als spät-infantile NCL manifestieren, aber der Symptombeginn kann auch bis ins Erwachsenenalter verzögert sein, was die Bezeichnung als Kufs-Krankheit Typ A rechtfertigt; beide Varianten werden durch Mutationen im Gen CLN6 verursacht
  • NCL Typ 7 ist eine weitere Form der spät-infantilen NCL Typ 1, wird aber durch Mutationen im Gen MFSD8 hervorgerufen
  • NCL Typ 8 mag sich als spät-infantile NCL zeigen oder als sogenannte nordische Epilepsie mit spätem Beginn, wobei beide Varianten auf Mutationen im Gen CLN8 zurückzuführen sind
  • NCL Typ 10 ist auch als kongenitale NCL bekannt und wird durch Mutationen im Gen CTSD ausgelöst
  • NCL Typ 11 wird nur selten vor dem dritten Lebensjahrzehnt diagnostiziert und kann durch Mutationen im Gen GRN verursacht werden
  • NCL Typ 12 ist auch bekannt unter dem Namen Kufor-Rabek-Syndrom und stellt eine juvenile Variante der NCL dar, die durch Mutationen im Gen ATP13A2 herbeigeführt wird
  • NCL Typ 13 oder Kufs-Krankheit Typ B ist eine Variante der NCL mit Symptombeginn im Erwachsenenalter und wurde mit Mutationen im Gen CTSF in Verbindung gebracht
  • NCL Typ 14 ist eine infantile Variante der NCL, die durch Mutationen im Gen KCTD7 bedingt ist

Wie in der Liste beschrieben, gibt es bestimmte Typen der NCL die mit Bezug auf das Alter des Patienten bei Auftreten der ersten Symptome als klassische Varianten bezeichnet werden. Dabei handelt es sich um die NCL Typ 1 (klassische infantile NCL), NCL Typ 2 (klassische spät-infantile NCL) und NCL Typ 3 (klassische juvenile NCL). Es übersteigt den Rahmen dieses Artikels, jede Form der Erkrankung im Detail zu beschreiben, weshalb er sich auf die eben genannten klassischen Varianten konzentriert.

Patientenhinweise

Neuronale Ceroid-Lipofuszinose (NCL) ist ein allgemeiner Terminus, der mehr als ein Dutzend Erkrankungen beschreibt, die durch Mutationen in verschiedenen Genen hervorgerufen werden. Ihnen gemein sind wichtige klinische Aspekte. Die meisten Typen der NCL werden beim Säugling oder Kleinkind symptomatisch und sind verbunden mit einem progressiven Verlust motorischer Fähigkeiten und kognitiver Funktionen, mit dem Auftreten von Krampfanfällen, Verhaltensstörungen und einem Verlust des Sehvermögens. Selten sind NCL-bezogene Symptome schon bei der Geburt erkennbar oder die Krankheit manifestiert sich erst im Erwachsenenalter.

Bis heute gibt es keine Möglichkeit zur Heilung der Erkrankung, die in allen Fällen tödlich verläuft. Betroffene erhalten eine symptomatische und palliative Therapie, versterben aber schließlich an den Folgen der fortschreitenden Neurodegeneration und Hirnatrophie. Ihre Lebenserwartung hängt von ihrem Alter bei Symptombeginn ab: Je später erste Symptome auftreten, desto höher ist die durchschnittliche Lebenszeit. Jede Form der NCL ist mit einer signifikanten Morbidität assoziiert.

Betroffene Familien solltem eine genetische Beratung in Anspruch nehmen. Hier können Untersuchungen zur Identifizierung des zugrunde liegenden Gendefekts eingeleitet werden, deren Ergebnisse wiederum in der Pränataldiagnostik zu verwenden sind. Wird bei einem ungeborenen Kind eine NCL festgestellt, mag das die Entscheidung der Eltern zur Fortführung der Schwangerschaft beeinflussen.

Quellen

Artikel

  1. Hawkins-Salsbury JA, Cooper JD, Sands MS. Pathogenesis and therapies for infantile neuronal ceroid lipofuscinosis (infantile CLN1 disease). Biochim Biophys Acta. 2013; 1832(11):1906-1909.
  2. Kohlschütter A, Schulz A. CLN2 Disease (Classic Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis). Pediatr Endocrinol Rev. 2016; 13 Suppl 1:682-688.
  3. Ostergaard JR. Juvenile neuronal ceroid lipofuscinosis (Batten disease): current insights. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2016; 6:73-83.
  4. Kousi M, Lehesjoki AE, Mole SE. Update of the mutation spectrum and clinical correlations of over 360 mutations in eight genes that underlie the neuronal ceroid lipofuscinoses. Hum Mutat. 2012; 33(1):42-63.
  5. Cotman SL, Karaa A, Staropoli JF, Sims KB. Neuronal ceroid lipofuscinosis: impact of recent genetic advances and expansion of the clinicopathologic spectrum. Curr Neurol Neurosci Rep. 2013; 13(8):366.
  6. Schulz A, Kohlschütter A, Mink J, Simonati A, Williams R. NCL diseases - clinical perspectives. Biochim Biophys Acta. 2013; 1832(11):1801-1806.
  7. Donsante A, Boulis NM. Progress in gene and cell therapies for the neuronal ceroid lipofuscinoses. Expert Opin Biol Ther. 2018; 18(7):755-764.
  8. Drack AV, Mullins RF, Pfeifer WL, Augustine EF, Stasheff SF, Hong SD. Immunosuppressive Treatment for Retinal Degeneration in Juvenile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (Juvenile Batten Disease). Ophthalmic Genet. 2015; 36(4):359-364.
  9. Kollmann K, Uusi-Rauva K, Scifo E, Tyynelä J, Jalanko A, Braulke T. Cell biology and function of neuronal ceroid lipofuscinosis-related proteins. Biochim Biophys Acta. 2013; 1832(11):1866-1881.
  10. Arsov T, Smith KR, Damiano J, et al. Kufs disease, the major adult form of neuronal ceroid lipofuscinosis, caused by mutations in CLN6. Am J Hum Genet. 2011; 88(5):566-573.

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Zuletzt aktualisiert: 2018-09-28 19:44