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Philadelphia-Chromosom-positive chronische myeloische Leukämie

Die Philadelphia-Chromosom-positive chronische myeloische Leukämie (Ph+CML) ist eine myeloproliferative Erkrankung und die häufigste Form der chronischen myeloischen Leukämie (CML): Bei mehr als 90% der CML-Patienten lässt sich eine reziproke Translokation von Sequenzabschnitten zwischen den Chromosomen 9 und 22 nachweisen, die im BCR-ABL-Fusionsgen resultiert. Deren Genprodukt ist eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase, die Zellwachstum und -proliferation anregt. Die Ph+CML wird primär mit Tyrosinkinaseinhibitoren wie Imatinib oder Dasatinib behandelt.

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Symptome

Im Krankheitsverlauf werden drei Phasen unterschieden: die chronische Phase, die akzelerierte Phase und die Blastenkrise.

Die chronische Phase dauert oft über Jahre an und bei der Mehrzahl der Patienten wird die Diagnose in diesem Zeitraum gestellt [1]. Allerdings sind es meist Zufallsbefunde, die während einer routinemäßigen Blutuntersuchung erhoben werden, die auf das Vorliegen einer CML hinweisen: Im Blutbild zeigt sich eine Leukozytose mit einer Zellzahl >50*10^9/l, bei nur geringer Linksverschiebung. Mitunter wird auch eine Anämie festgestellt und wenn diese Beschwerden verursacht, dann klagen die Betroffenen über Schwäche, Müdigkeit und eine reduzierte Leistungsfähigkeit. Die Zahl der Thrombozyten mag erhöht oder vermindert sein, sodass die Patienten eine Thrombophilie oder eine hämorrhagische Diathese entwickeln. Die Neigung zur Thrombose kann durch die Leukozytose mit folgender Leukostase noch verstärkt werden, aber schwerwiegende Folgen wie Lungen-, Herz- oder Hirninfarkt werden nur selten beobachtet [2]. Bezüglich der Beteiligung extramedullärer Gewebe ist allein die Splenomegalie häufiger festzustellen. Eine Vergrößerung der Milz kann zu unspezifischen Symptomen wie Bauchschmerzen, Appetitverlust und vorzeitiger Sättigung führen. Hepatomegalie, Lymphadenopathie und eine Infiltration anderer Organe werden in der chronischen Phase der Ph+CML kaum beobachtet, treten aber bei Philadelphia-Chromosom-negativer CML häufiger auf [1].

Während der Transformation der CML zur Blastenkrise - mit oder ohne klarer Manifestation einer akzelerierten Phase - wird das klinische Bild deutlicher. Bei zunehmender Dominanz der mutierten Zellen über andere Prozesse im Knochenmark kommt es schließlich zur Knochenmarkinsuffizienz. Die Patienten zeigen dann Symptome einer Panzytopenie, sind schwach und müde, leiden an einer erhöhten Infektanfälligkeit und rekurrentem Fieber und neigen zu Blutungen [3] [4]. Gleichzeitig treten Knochenschmerzen auf, Arthralgien und Kopfschmerzen. Neben der bereits erwähnten Splenomegalie bestehen nun regelmäßig auch Hepatomegalie und Lymphadenopathie.

Anämie
  • Im Mittelpunkt stehen die spezifischen Kapitel zu den verschiedenen Neoplasien des Knochenmarks sowie zur aplastischen Anämie.[books.google.de]
  • Mitunter wird auch eine Anämie festgestellt und wenn diese Beschwerden verursacht, dann klagen die Betroffenen über Schwäche, Müdigkeit und eine reduzierte Leistungsfähigkeit.[symptoma.de]
  • Die meisten Patienten werden während der chronischen Phase diagnostiziert und sind dann entweder frei von Symptomen (Diagnose bei Routineuntersuchung des Blutes) oder manifestieren Mattigkeit, Anämie, Gewichtsverlust, Nachtschweiß oder Splenomegalie.[orpha.net]
Fieber
  • Die Patienten zeigen dann Symptome einer Panzytopenie, sind schwach und müde, leiden an einer erhöhten Infektanfälligkeit und rekurrentem Fieber und neigen zu Blutungen. Gleichzeitig treten Knochenschmerzen auf, Arthralgien und Kopfschmerzen.[symptoma.de]
Lymphadenopathie
  • Neben der bereits erwähnten Splenomegalie bestehen nun regelmäßig auch Hepatomegalie und Lymphadenopathie.[symptoma.de]
Erhöhte Infektanfälligkeit
  • Die Patienten zeigen dann Symptome einer Panzytopenie, sind schwach und müde, leiden an einer erhöhten Infektanfälligkeit und rekurrentem Fieber und neigen zu Blutungen. Gleichzeitig treten Knochenschmerzen auf, Arthralgien und Kopfschmerzen.[symptoma.de]
Gewichtsverlust
  • Die meisten Patienten werden während der chronischen Phase diagnostiziert und sind dann entweder frei von Symptomen (Diagnose bei Routineuntersuchung des Blutes) oder manifestieren Mattigkeit, Anämie, Gewichtsverlust, Nachtschweiß oder Splenomegalie.[orpha.net]
Nachtschweiß
  • Die meisten Patienten werden während der chronischen Phase diagnostiziert und sind dann entweder frei von Symptomen (Diagnose bei Routineuntersuchung des Blutes) oder manifestieren Mattigkeit, Anämie, Gewichtsverlust, Nachtschweiß oder Splenomegalie.[orpha.net]
Appetitverlust
  • Eine Vergrößerung der Milz kann zu unspezifischen Symptomen wie Bauchschmerzen, Appetitverlust und vorzeitiger Sättigung führen.[symptoma.de]
Bauchschmerz
  • Eine Vergrößerung der Milz kann zu unspezifischen Symptomen wie Bauchschmerzen, Appetitverlust und vorzeitiger Sättigung führen.[symptoma.de]
Splenomegalie
  • Neben der bereits erwähnten Splenomegalie bestehen nun regelmäßig auch Hepatomegalie und Lymphadenopathie.[symptoma.de]
  • Die meisten Patienten werden während der chronischen Phase diagnostiziert und sind dann entweder frei von Symptomen (Diagnose bei Routineuntersuchung des Blutes) oder manifestieren Mattigkeit, Anämie, Gewichtsverlust, Nachtschweiß oder Splenomegalie.[orpha.net]
  • Leitsymptome dieser Phase sind die Leukozytose (Vermehrung der weißen Blutzellen) und die Splenomegalie (Milzvergrößerung).[de.wikipedia.org]
Arthralgie
  • Gleichzeitig treten Knochenschmerzen auf, Arthralgien und Kopfschmerzen. Neben der bereits erwähnten Splenomegalie bestehen nun regelmäßig auch Hepatomegalie und Lymphadenopathie.[symptoma.de]
Knochenschmerz
  • Gleichzeitig treten Knochenschmerzen auf, Arthralgien und Kopfschmerzen. Neben der bereits erwähnten Splenomegalie bestehen nun regelmäßig auch Hepatomegalie und Lymphadenopathie.[symptoma.de]

Diagnostik

Das beschriebene klinische Bild lässt keinen sicheren Rückschluss auf die Ätiologie der Erkrankung zu, d.h. das Philadelphia-Chromosom muss mittels geeigneter Methoden dargestellt werden. Der Nachweis dieser chromosomalen Aberration ist gleichzeitig die Bestätigung der Diagnose CML, auf die zuvor in Untersuchungen von Blut- und Knochenmarkproben hingearbeitet wurde. Die Identifikation des Philadelphia-Chromosoms ersetzt jedoch nicht die detaillierte Charakterisierung der Tumorzellen, da es auch bei anderen Leukämien vorkommen kann, z.B. bei akuter lymphoblastischer Leukämie [5] und akuter myeloischer Leukämie [6].

Im Wesentlichen kommen drei Techniken zum Einsatz, um das Philadelphia-Chromosom bzw. Transkripte des BCR-ABL-Fusionsgens zu identifizieren: die klassische Zytogenetik, die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und die Polymerase-Kettenreaktion mit reverser Transkriptase (RT-PCR) [7].

  • Mit Hilfe der Zytogenetik oder der FISH können die reziproke Translokation t(9:22)(q34;q11) und möglicherweise zusätzliche chromosomale Aberrationen gezeigt werden.
  • Das sensitivste Verfahren zum Nachweis von BCR-ABL-Transkripten ist die RT-PCR, weshalb dieses auch verwendet wird, um den Verlauf der Erkrankung nach eingeleiteter Therapie zu überwachen [8]. Wird sie als Real-time PCR ausgeführt, ermöglicht sie eine Quantifizierung der Transkription und so auch das Erkennen einer minimalen residualen Leukämie [9].

Weitere genetische Analysen sollten angeschlossen werden, um NPM1, cEBPa und FLT3-ITD-Mutationen zu identifizieren [10].

Thrombozytose
  • Manchmal wird das Philadelphia-Chromosom auch bei der akuten lymphatischen Leukämie gefunden. c) Blutbild und klinisch-chemische Parameter des Blutes: Thrombozytose (in der Anfangsphase) bei einem Drittel der Patienten (Thromboserisiko!)[de.wikipedia.org]

Therapie

  • Im Falle der Unverträglichkeit gegenüber den genannten Tyrosinkinase-inhibitoren durfte eine nachfolgende Therapie mit Imatinib keine geeignete Option für die Patienten sein.[krankenpflege-journal.com]
  • Das sensitivste Verfahren zum Nachweis von BCR-ABL-Transkripten ist die RT-PCR, weshalb dieses auch verwendet wird, um den Verlauf der Erkrankung nach eingeleiteter Therapie zu überwachen.[symptoma.de]
  • Therapie Allgemeine Therapieziele Ziel der Therapie ist ein möglichst weitgehendes Zurückdrängen der Erkrankung bei vertretbaren Nebenwirkungen.[de.wikipedia.org]

Prognose

  • Obwohl eine allogene Knochenmark-Transplantation als einzige zur Heilung führende therapeutische Option gilt, wurde die Prognose der Patienten durch die gezielte Enwicklung von Imatinib-Mesylat dramatisch verbessert.[orpha.net]
  • Da die Prognose am günstigsten ist, je früher die SZT/KMT durchgeführt wird, sollte so früh wie möglich darüber entschieden werden.[de.wikipedia.org]

Quellen

Artikel

  1. Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2016 update on diagnosis, therapy, and monitoring. Am J Hematol. 2016; 91(2):252-265.
  2. Muñiz AE. Myocardial infarction and stroke as the presenting symptoms of acute myeloid leukemia. J Emerg Med. 2012; 42(6):651-654.
  3. Ceric-Dehdari P, Houcinat Y, Berger TG. [Disseminated papules in a patient with acute myeloid leukemia]. Hautarzt. 2010; 61(11):980-984.
  4. Sepúlveda E, Brethauer U, Fernández E, Cortés G, Mardones C. Oral manifestations as first clinical sign of acute myeloid leukemia: report of a case. Pediatr Dent. 2012; 34(5):418-421.
  5. Hoelzer D, Gökbuget N, Ottmann OG. Targeted therapies in the treatment of Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Semin Hematol. 2002; 39(4 Suppl 3):32-37.
  6. Konoplev S, Yin CC, Kornblau SM, et al. Molecular characterization of de novo Philadelphia chromosome-positive acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma. 2013; 54(1):138-144.
  7. Baccarani M, Pileri S, Steegmann JL, Muller M, Soverini S, Dreyling M. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2012; 23 Suppl 7:vii72-77.
  8. Palandri F, Castagnetti F, Iacobucci I, et al. The response to imatinib and interferon-alpha is more rapid than the response to imatinib alone: a retrospective analysis of 495 Philadelphia-positive chronic myeloid leukemia patients in early chronic phase. Haematologica. 2010; 95(8):1415-1419.
  9. Colombat M, Fort MP, Chollet C, et al. Molecular remission in chronic myeloid leukemia patients with sustained complete cytogenetic remission after imatinib mesylate treatment. Haematologica. 2006; 91(2):162-168.
  10. Braess J. [Acute myeloid Leukemia]. Dtsch Med Wochenschr. 2016; 141(24):1748-1751.

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Zuletzt aktualisiert: 2019-07-11 19:32