Obwohl es sich beim Pitt-Hopkins-Syndrom (PHS) um ein seltenes Syndrom handelt, liegen doch ausführliche Beschreibungen des entsprechenden klinischen Bildes vor [1] [2] [3] [4] [5] [6]:

• Gesichtsdysmorphie. Zu den charakteristischen Gesichtszügen, die das Aussehen eines PHS-Patienten prägen, zählen große, tassenförmige Ohren, dünne Augenbrauen über eingesunkenen Augäpfeln (Enophthalmus), eine große, schnabelartige Nase mit aufgestellten Nasenlöchern, eine fleischige Oberlippe mit ausgeprägtem Amorbogen, weit auseinander stehende Zähne sowie ein breiter, flacher Gaumen [1] [4]. Im Laufe der Zeit kommt es zu einer zunehmenden Protrusion der unteren Gesichtshälfte [1].
• Geistige Retardierung. Nahezu alle PHS-Patienten sind schwer geistig behindert. Ihre Intelligenzminderung wird bereits in den ersten Lebensjahren auffällig [1] [3] [5]. Darüber hinaus bestehen ausgeprägte Defizite in der Sprache und Siallorrhoe, in der Regel aber keine Probleme bei der Nahrungsaufnahme [3] [5].
• Wachstumsverzögerung. Bei normalem Geburtsgewicht und normaler Geburtslänge zeigen viele Individuen mit PHS eine postnatale Wachstumsverzögerung mit Mikrozephalie [1] [3].
• Respiratorische Anomalien. Zu den Auffälligkeiten der Atmung, die im Rahmen eines PHS beobachtet werden können, zählen Hyperventilation, die vor allem tagsüber auftritt, aber auch flache Atmung und Apnoe, die zur Hypoxie und sogar zum Bewusstseinsverlust führen können [1] [4] [5].

Mit zunehmendem Alter des Patienten lassen sich weitere PHS-typische Befunde erheben. So werden motorische Meilensteine erst spät erreicht und betroffene Kinder erlernen das Laufen erst im Alter von etwa sechs Jahren. Die Kontrolle über Kopfbewegungen ist teilweise eingeschränkt und es bestehen Defizite in der Feinmotorik. Etwa 80% der Patienten zeigen stereotype Bewegungen wie Händeklatschen, Händeringen oder Schwanken [1] [2] [3] [4] [5]. Bei fortgeschrittener Erkrankung kann sich eine Epilepsie entwickeln und einige Betroffenn leiden an Nystagmus und Konstipation. Trotz all dieser Symptome werden Kinder mit PHS zumeist als gesellig und glücklich beschrieben. Angst und aggressives Verhalten sind selten, aber es kommt vor, dass sie viel schlafen [3] [5].

• Enophthalmus

  Zu den charakteristischen Gesichtszügen, die das Aussehen eines PHS-Patienten prägen, zählen große, tassenförmige Ohren, dünne Augenbrauen über eingesunkenen Augäpfeln (Enophthalmus), eine große, schnabelartige Nase mit aufgestellten Nasenlöchern, eine [symptoma.com]

• Muskelhypotonie

  Neurologische Auffälligkeiten ausgeprägte motorische und mentale Retardierung mit fehlender Sprachentwicklung Epilepsie Muskelhypotonie und/oder Ataxie MRT-Auffälligkeiten wie Agenesie oder Hypoplasie des Corpus callosum, „bulging" der Nuclei caudati, [mgz-muenchen.de]

  Kennzeichen der Erkrankung sind: geistige Retardierung, fehlender Spracherwerb Störungen der motorischen Entwicklung mit Muskelhypotonie abnorme Gesichtszüge wie Makrostomie, große Zahnabstände, breiter Gaumen, dicke Lippen, tiefliegende Augen Atemstörungen [de.wikipedia.org]

  Schon frьh treten schwere psychomotorische Stцrungen auf: Schwere Muskelhypotonie, spдt erlerntes und unstabiles Laufen, fehlender Spracherwerb. Das willkьrliche Greifen bleibt erhalten, die Patienten haben keine Fehlbildungen. [orpha.net]

  Im ersten Lebensjahr fällt eine Muskelhypotonie auf; die meisten Kinder werden in dieser Zeit als „ruhig“ beschrieben. Meist liegt eine schwere globale Entwicklungsstörung vor. Die betroffenen Kinder lernen im Schnitt zwischen dem 3. und 4. [medizinische-genetik.de]

• Makrostomie

  Kennzeichen der Erkrankung sind: geistige Retardierung, fehlender Spracherwerb Störungen der motorischen Entwicklung mit Muskelhypotonie abnorme Gesichtszüge wie Makrostomie, große Zahnabstände, breiter Gaumen, dicke Lippen, tiefliegende Augen Atemstörungen [de.wikipedia.org]

  Klinische Beschreibung Erkennbare faziale Anomalien sind Makrostomie mit groяen Zahnabstдnden, breiter und flacher Gaumen, dicke Lippen, tiefliegende Augen, ausgeweitete Nasenlцcher und breite Ohrhelix. [orpha.net]

  Als typisch für das Pitt-Hopkins-Syndrom gelten zudem sichtbare faziale Anomalien wie dicke herzförmige Lippen, ein breiter, flacher Gaumen mit einem großen Mund, eine Makrostomie mit großen Abständen zwischen den Zähnen sowie hervorstehende Zähne. [medlexi.de]

Als beweisend für das Vorliegen eines PHS gilt der Nachweis kausaler Mutationen im TCF4-Gen auf Chromosom 18 [5] [6]. Entsprechende genetische Analysen werden jedoch nur veranlasst, wenn aufgrund anamnestischer und klinischer Daten ein Verdacht besteht, was die Bedeutung eines ausführlichen Gesprächs mit den Eltern betroffener Kinder und der klinischen Untersuchung unterstreicht. Es wird übrigens auch empfohlen, auf TCF4-Mutationen zu testen, wenn ein Verdacht auf phänotypisch ähnliche Erkrankungen besteht, die sich genetisch nicht eindeutig nachweisen lassen, z.B. Angelman-Syndrom, Mowat-Wilson-Syndrom oder Rett-Syndrom. Diese Maßnahme zielt auf die Vermeidung von Fehldiagnosen ab [1].

Die familiäre Anamnese gibt oft Hinweise auf ein erbliches Geschehen mit PHS-typischen Symptomen bei einem Elternteil oder nahen Verwandten. Eine negative Familienanamnese kann jedoch nicht als Ausschlusskriterium betrachtet werden, da De-novo-Mutationen als Ursache für das PHS infrage kommen. Neben der Allgemeinuntersuchung des Patienten empfiehlt sich auch die Aufzeichnung eines Elektroenzephalogramms und die Realisierung einer Magnetresonanztomografie des Kopfes, wobei eine Hypoplasie von Frontallappen, Hippocampus und Corpus callosum, Hyperintensität im Bereich der weißen Substanz der Temporallappen und Ventrikelerweiterung als typische Befunde gelten [1] [2] [5].

1. Amiel J, Rio M, de Pontual L, et al. Mutations in TCF4, encoding a class I basic helix-loop-helix transcription factor, are responsible for Pitt-Hopkins syndrome, a severe epileptic encephalopathy associated with autonomic dysfunction. Am J Hum Genet. 2007; 80(5):988-993.
2. Marangi G, Ricciardi S, Orteschi D, et al. Proposal of a clinical score for the molecular test for Pitt-Hopkins syndrome. Am J Med Genet A. 2012; 158a(7):1604-1611.
3. Peippo M, Ignatius J. Pitt-Hopkins Syndrome. Mol Syndromol. 2012; 2(3-5):171-180.
4. Peippo MM, Simola KO, Valanne LK, et al. Pitt-Hopkins syndrome in two patients and further definition of the phenotype. Clin Dysmorphol. 2006; 15(2):47-54.
5. Sweatt JD. Pitt-Hopkins Syndrome: intellectual disability due to loss of TCF4-regulated gene transcription. Exp Mol Med. 2013; 45:e21.
6. Whalen S, Heron D, Gaillon T, et al. Novel comprehensive diagnostic strategy in Pitt-Hopkins syndrome: clinical score and further delineation of the TCF4 mutational spectrum. Hum Mutat. 2012; 33(1):64-72.