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Primäre Myelofibrose

Osteomyelofibrose

Die primäre Myelofibrose ist eine myeloproliferative, durch Mutationen in hämatopoetischen Stammzellen induzierte Störung. Unkontrollierte Vermehrung von Stammzellen, die eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren freisetzen, führt zu Knochenmarkfibrose und extramedullärer Hämatopoese.

Primäre Myelofibrose - Symptome abklären

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Symptome

Während der ersten Stadien der Krankheit, führt Thrombozytose zu Symptomen wie Thrombosen und Thromboembolien. Poikilozytose mit tropfenförmigen Erythrozyten kann festgestellt werden. Wenn die Krankheit fortschreitet, manifestieren Zeichen der ineffektiven Hämatopoese - Anämie, Immunschwäche und Gerinnungsstörungen. Dies geschieht immer noch deutlich vor erheblicher Knochenmarkfibrose. Folgende Symptome sind häufig:

Kopfschmerz
  • Folgende Symptome sind häufig: Patienten, die an leichter bis mittelschwerer Anämie leiden, können Müdigkeit und Schwäche, Konzentrationsprobleme, verminderte Leistung sowie Kopfschmerzen berichten.[symptoma.com]
  • R. täglich Mögliche Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Durchfälle, Ödem-Bildung, Schwindel und Herzrasen.[mpn-netzwerk.de]
Thrombose
  • Während der ersten Stadien der Krankheit, führt Thrombozytose zu Symptomen wie Thrombosen und Thromboembolien. Poikilozytose mit tropfenförmigen Erythrozyten kann festgestellt werden.[symptoma.com]
  • Vor allem die Vermehrung der Thrombozyten steigert das Risiko für Thrombosen und Embolien. Neuere Studien haben gezeigt, dass auch erhöhte Leukozytenwerte an der Entstehung von Thrombosen beteiligt sein können.[mpn-netzwerk.de]
  • Die perioperative Mortalitätsrate lag bei 7 % (perioperative Blutungen, Infektionen und Thrombosen) und die perioperative Morbidität bei 30%.[onkopedia.com]
Tachykardie
  • Dyspnoe, Tachykardie und Schwindel sind bei schwerer Anämie zu erwarten. Störungen der Leukopoese machen Patienten anfällig für Infektionen, zum Beispiel der oberen Atemwege und der Harnwege.[symptoma.com]
Pleuraerguss
  • Die Symptome variieren mit dem betroffenen Organ und können portale Hypertension, pulmonale Hypertonie, Pleuraerguss und neurologische Defizite umfassen. Es gibt keine Richtlinien für die Prävention der PMF.[symptoma.com]
Pneumonie
  • Nicht-hämatologische Nebenwirkungen waren meist vom Schweregrad 1/2, Grad 3/4 Pneumonien oder Harnwegsinfektionen wurden bei 4,7% bzw. 1,2% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten gesehen, Herpes Zoster Manifestationen waren in ca. 4-6% zu beobachten[onkopedia.com]
Dyspnoe
  • Dyspnoe, Tachykardie und Schwindel sind bei schwerer Anämie zu erwarten. Störungen der Leukopoese machen Patienten anfällig für Infektionen, zum Beispiel der oberen Atemwege und der Harnwege.[symptoma.com]
Anämie
  • Im Verlauf manifestieren Symptome von Knochenmarkversagen, das heißt die Patienten werden anfällig für Infektionen, entwickeln Anämie und neigen zu Blutungen.[symptoma.com]
  • Körperliche Untersuchung: insbesondere Milz- und Lebergröße, Befunde einer Anämie.[onkopedia.com]
  • In der fibrotischen Phase liegen in der Regel eine Anämie und eine niedrige bis normale oder erniedrigte Thrombozytenzahl vor.[sysmex.at]
  • Liegen eine mäßige Anämie, niedrige Thrombozyten und ein ausgeprägte Milzvergrößerung vor, beträgt der GdB 50 bis 70 Prozent.[mpn-netzwerk.de]
Fieber
  • Folglich können sie häufig an Fieber, Nachtschweiß und Schüttelfrost leiden. PMF Patienten mit Blutungsneigung können Symptome wie gastrointestinale Blutungen, Hämatochezie und Melena entwickeln.[symptoma.com]
  • Verdrängungssymptome im Bauchraum bei großer Milzvergrößerung: Inappetenz, unregelmäßiger Stuhlgang, Bauchschmerzen, Durchfall, Spannungsgefühl Nachtschweiß, Gewichtsverlust, unerklärtes Fieber (sogenannte „B-Symptome“) Allgemeinsyptome: Schwächegefühl[de.wikipedia.org]
  • Auf jeden Fall sollte ein abruptes Ansetzen der Ruxolitinibtherapie vermieden werden, da es zu Entzugsphänomenen (z.B. schwerem Fieber und dem klinischen Bild einer Sepsis etc.) kommen kann.[onkopedia.com]
  • Diesem zufolge gibt es fünf Kriterien, die sich negativ auf den Verlauf der Erkrankung auswirken: Alter 65 Jahre Konstitutionelle Symptome wie Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß Hämoglobin 10 g/dl Leukozyten 25 G/l Blasten (unreife Leukozyten ) im[mpn-netzwerk.de]
Gewichtsverlust
  • Verdrängungssymptome im Bauchraum bei großer Milzvergrößerung: Inappetenz, unregelmäßiger Stuhlgang, Bauchschmerzen, Durchfall, Spannungsgefühl Nachtschweiß, Gewichtsverlust, unerklärtes Fieber (sogenannte „B-Symptome“) Allgemeinsyptome: Schwächegefühl[de.wikipedia.org]
  • Müdigkeit, Fieber, häufige Infektionen, blasse Haut, Nachtschweiß und unerklärlicher Gewichtsverlust entwickeln sich im Verlauf der Krankheit. Eine vergrößerte Milz ist ein häufiger Befund. Eine vergrößerte Leber kann ebenfalls auftreten.[symptoma.com]
  • Zu den schwerwiegenderen Nebenwirkungen von Interferon zählen neurologische und psychische Probleme (Depressionen), Gewichtsverlust sowie Leistungsschwäche und Müdigkeit.[mpn-netzwerk.de]
  • Alter 65 Jahre Konstitutionelle Symptome (Fieber, Gewichtsverlust 10% im Jahr vor der Diagnosestellung, Nachtschweiß von 1 Monat Dauer) Hb Leukozyten 25G/l (aktuell oder in der Vorgeschichte) Blasten im peripheren Blut 1% Mit dem IPSS-Score können vier[onkopedia.com]
Schüttelfrost
  • Folglich können sie häufig an Fieber, Nachtschweiß und Schüttelfrost leiden. PMF Patienten mit Blutungsneigung können Symptome wie gastrointestinale Blutungen, Hämatochezie und Melena entwickeln.[symptoma.com]
  • Einnahmeform: Fertigspritzen (subkutan, unter die Haut), täglich bis wöchentlich Mögliche Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome nach der Injektion (Fieber, Muskel- und Knochenschmerzen, Schüttelfrost, Übelkeit, Durchfall), Rötungen oder Reizungen[mpn-netzwerk.de]
Blässe
  • Müdigkeit, Fieber, häufige Infektionen, blasse Haut, Nachtschweiß und unerklärlicher Gewichtsverlust entwickeln sich im Verlauf der Krankheit. Eine vergrößerte Milz ist ein häufiger Befund. Eine vergrößerte Leber kann ebenfalls auftreten.[symptoma.com]
Nachtschweiß
  • Folglich können sie häufig an Fieber, Nachtschweiß und Schüttelfrost leiden. PMF Patienten mit Blutungsneigung können Symptome wie gastrointestinale Blutungen, Hämatochezie und Melena entwickeln.[symptoma.com]
  • Verdrängungssymptome im Bauchraum bei großer Milzvergrößerung: Inappetenz, unregelmäßiger Stuhlgang, Bauchschmerzen, Durchfall, Spannungsgefühl Nachtschweiß, Gewichtsverlust, unerklärtes Fieber (sogenannte „B-Symptome“) Allgemeinsyptome: Schwächegefühl[de.wikipedia.org]
  • Nachtschweiß, Knochenschmerzen und Juckreiz treten phasenweise auf. Einstieg mit Interferon Im Jahr 2016 beschlossen mein Hämatologe und ich einen medikamentösen Einstieg.[mpn-netzwerk.de]
  • Alter 65 Jahre Konstitutionelle Symptome (Fieber, Gewichtsverlust 10% im Jahr vor der Diagnosestellung, Nachtschweiß von 1 Monat Dauer) Hb Leukozyten 25G/l (aktuell oder in der Vorgeschichte) Blasten im peripheren Blut 1% Mit dem IPSS-Score können vier[onkopedia.com]
  • Ruxolitinib ist in der Lage, die Milzgröße zu reduzieren und die Lebensqualität zu verbessern, indem es konstitutionelle Symptome wie chronische Erschöpfung ( Fatigue ) und Nachtschweiß spürbar lindert.[mpn-netzwerk.de]
Bauchschmerz
  • Verdrängungssymptome im Bauchraum bei großer Milzvergrößerung: Inappetenz, unregelmäßiger Stuhlgang, Bauchschmerzen, Durchfall, Spannungsgefühl Nachtschweiß, Gewichtsverlust, unerklärtes Fieber (sogenannte „B-Symptome“) Allgemeinsyptome: Schwächegefühl[de.wikipedia.org]
Hämatochezie
  • PMF Patienten mit Blutungsneigung können Symptome wie gastrointestinale Blutungen, Hämatochezie und Melena entwickeln. Die Hepatosplenomegalie kann Oberbauchschmerzen, portale Hypertension und Aszites verursachen.[symptoma.com]
Oberbauchschmerzen
  • Die Hepatosplenomegalie kann Oberbauchschmerzen, portale Hypertension und Aszites verursachen. In einigen Fällen wird ein Arzt aufgrund gastrointestinaler Symptome wie Völlegefühl und frühe Sättigung aufgesucht.[symptoma.com]
Hepatomegalie
  • Neu aufgetretene konstitutionelle Symptome (2 bis 3 von folgenden Symptomen): 10% Gewichtsverlust in 6 Monaten, Nachtschweiß, ungeklärtes Fieber 37,5 C 5.2 Diagnostik 5.2.1 Erstdiagnose Bei der körperlichen Untersuchung fallen meist die Splenomegalie, Hepatomegalie[onkopedia.com]
  • Auch die Leber kann bei der PMF vergrößert sein (Hepatomegalie). Unspezifische Oberbauchbeschwerden sind häufig die Folge.[mpn-netzwerk.de]
Hepatosplenomegalie
  • Typischerweise sind Leber und Milz betroffen, es kommt zu Hepatosplenomegalie.[symptoma.com]
Splenomegalie
  • Blutbildveränderungen (hierbei am häufigsten eine Thrombozytose und/oder Anämie) oder eine Splenomegalie.[onkopedia.com]
  • […] verhindert nicht das Fortschreiten der Erkrankung. bei ausgeprägter Anämie: Transfusion von Erythrozytenkonzentraten („Bluttransfusion“) bei ausgeprägter Thrombozytopenie oder Blutungsneigung: Transfusion von Thrombozytenkonzentraten bei ausgeprägter Splenomegalie[de.wikipedia.org]
  • Schwere Anämie kann auch durch Splenomegalie entstehen und somit kann Splenektomie der therapeutische Ansatz der Wahl in diesen Fällen sein. Im Allgemeinen kann extramedulläre Hämatopoese durch Strahlungstherapie verringert werden.[symptoma.com]
  • Ultraschall des Bauchraums Als Folge der PMF ist bei den meisten Betroffenen die Milz stark vergrößert ( Splenomegalie ).[mpn-netzwerk.de]
Knochenschmerz
  • Nachtschweiß, Knochenschmerzen und Juckreiz treten phasenweise auf. Einstieg mit Interferon Im Jahr 2016 beschlossen mein Hämatologe und ich einen medikamentösen Einstieg.[mpn-netzwerk.de]
  • Einnahmeform: Fertigspritzen (subkutan, unter die Haut), täglich bis wöchentlich Mögliche Nebenwirkungen sind grippeähnliche Symptome nach der Injektion (Fieber, Muskel- und Knochenschmerzen, Schüttelfrost, Übelkeit, Durchfall), Rötungen oder Reizungen[mpn-netzwerk.de]
  • Folgende Fragen/Untersuchungen gehören zur primären Diagnostik der PMF Gezielte Anamnese hinsichtlich: Splenomegalie bedingten Beschwerden, Fatigue, Knochenschmerzen, Anämie und konstitutionellen Symptomen (Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust), arteriellen[onkopedia.com]

Diagnostik

Häufig wird PMF bei Routineuntersuchungen zur Abklärung von anhaltender Müdigkeit, rezidivierenden Infektionen, Thrombosen oder Blutungsdiathese und Hepatosplenomegalie festgestellt. Während der frühen Stadien der Krankheit können erhöhte Blutzellzahlen beobachtet werden und sie entsprechen dem hyperzellulärem Stadium der Krankheit [9]. Im Gegensatz dazu ist Panzytopenie typisch bei Patienten mit fortgeschrittener PMF. Serum-Konzentrationen von Lactatdehydrogenase (LDH) sind normalerweise erhöht. Obwohl die oben genannten Resultate typisch für PMF sind, ist es oft schwierig, Differentialdiagnosen wie andere chronische myeloproliferative Erkrankungen auszuschließen. Die histopathologische Untersuchung einer Gewebeprobe der Knochenmarkbiopsie wird benötigt, um die Verdachtsdiagnose von PMF zu unterstützen. Derartige Untersuchungen sind auch hilfreich zum Ausschluss einer sekundären Myelofibrose.

Weitere diagnostische Maßnahmen können die Diagnose von PMF unterstützen. Eine Röntgenuntersuchung zeigt typischerweise osteosklerotischen Läsionen. Erhöhte Knochendichte in allen oder manchen Teilen des Skelettes kann nicht immer festgestellt werden. Komplexere Bildgebungsverfahren, insbesondere die Magnetresonanztomographie, ermöglichen die Darstellung von Knochenmarkfibrose. Der Grad der Fibrose im proximalen Femur ist im allgemeinen ein gutes Maß für die Schwere der Erkrankung. Molekulare diagnostische Techniken können den Nachweis des zugrunde liegenden Gendefekts liefern.

Punctio sicca
  • Bei der Knochenmarkpunktion lässt sich häufig aufgrund der Fibrosierung kein flüssiges Knochenmark aspirieren (Punctio sicca, „trockene Punktion“). Knochenmark- bzw.[de.wikipedia.org]
  • Der Arzt spricht in einem solchen Fall von einer »Punctio sicca«, einer trockenen Punktion. Die Ergebnisse der Knochenmarksuntersuchung sind für die weitere Behandlung und Prognose von großer Wichtigkeit.[mpn-netzwerk.de]
  • Die Knochenmarkzytologie ist meist unergiebig (Punctio sicca).[onkopedia.com]
Linksverschiebung
  • Symptome können sein: Anämie Thrombozytopenie, eventuell verbunden mit Blutungsneigung Leukozytose mit Linksverschiebung des Blutbildes (Auftreten von unreifen Vorstufen der Blutzellen im peripheren Blut) erhöhte alkalische Leukozytenphosphatase Erythrozyten[de.wikipedia.org]
  • Lassen sich unreife Leukozyten (eine sogenannte Linksverschiebung des Blutbildes), kernhaltige Erythrozyten oder Erythrozyten in sogenannter Tränentropfenform feststellen, kann dies ein Hinweis auf das Vorliegen einer PMF sein.[mpn-netzwerk.de]
  • Im Blutausstrich sind insbesondere in fortgeschrittenen Stadien eine Vermehrung von Normoblasten und eine Linksverschiebung der Granulopoese bis hin zu Myeloblasten zu erkennen (sogenanntes leukoerythroblastisches Blutbild).[onkopedia.com]
Poikilozytose
  • Blutungsneigung Leukozytose mit Linksverschiebung des Blutbildes (Auftreten von unreifen Vorstufen der Blutzellen im peripheren Blut) erhöhte alkalische Leukozytenphosphatase Erythrozyten zeigen im Blutausstrich eine „Tränentropfenform“ ( Dakryocyten, teardrop-Poikilozytose[de.wikipedia.org]
  • Poikilozytose mit tropfenförmigen Erythrozyten kann festgestellt werden. Wenn die Krankheit fortschreitet, manifestieren Zeichen der ineffektiven Hämatopoese - Anämie, Immunschwäche und Gerinnungsstörungen.[symptoma.com]
  • Im Blutausstrich sind eine Poikilozytose, Anisozytose und Dakryozytose („Tränentropfenform“) der Erythrozyten zu sehen. Die absolute und relative Retikulozytenzahl ist nicht oder nur inadäquat erhöht.[onkopedia.com]
Thrombozytose
  • Während der ersten Stadien der Krankheit, führt Thrombozytose zu Symptomen wie Thrombosen und Thromboembolien. Poikilozytose mit tropfenförmigen Erythrozyten kann festgestellt werden.[symptoma.com]
  • Blutbildveränderungen (hierbei am häufigsten eine Thrombozytose und/oder Anämie) oder eine Splenomegalie.[onkopedia.com]
Erythroblasten
  • Hierbei handelt es sich um eine primäre Myelofibrose (PMF oder auch CIMF) in der fibrotischen Phase mit einem leukoerythroblastischen Blutbild (May-Grünwald-Giemsa-Färbung): Bei diesem Patienten waren unreife Granulozyten, Erythroblasten und eine große[sysmex.at]
Pleuraerguss
  • Die Symptome variieren mit dem betroffenen Organ und können portale Hypertension, pulmonale Hypertonie, Pleuraerguss und neurologische Defizite umfassen. Es gibt keine Richtlinien für die Prävention der PMF.[symptoma.com]

Therapie

Fortschritte in Bezug auf das Wissen um die Ätiologie der PMF haben zur Entwicklung von medikamentösen Therapien beigetragen. Da die Mehrzahl der betroffenen Individuen eine JAK2-Mutation zeigt, können sie von Ruxolitinib, einem oralen JAK1/2-Inhibitor, profitieren. Aber obwohl Ruxolitinib den Krankheitsverlauf verlangsamt und die Lebensqualität durch Verringerung der Symptome verbessert [10], kann die Myelofibrose nicht durch medikamentöse Therapie rückgängig gemacht werden. Nach heutigem Kenntnisstand kann dies nur durch eine allogene Stammzelltransplantation (alloSZT) erreicht werden. Ist eine alloSZT nicht möglich oder nötig, können weitere medikamentöse Therapie oder Watch and Wait abhängig von der Symptomatik und verschiedenen prognostischen Variablen (ua. Alter, Vorhandensein konstitutioneller Symptome, Blasten im peripheren Blut) in Betracht gezogen werden, darunter:

  • Niedrig dosierte Therapie mit Kortikosteroiden oder Anwendung von Immunmodulatoren wie Lenalidomid kann Symptome im Zusammenhang mit PMF vermindern.
  • Bei Schmerzen sollten Analgetika verschrieben werden.
  • Infektionen können mit Antibiotika behandelt werden.
  • Die Transfusion von Blutprodukten sollte im Falle einer Anämie oder Thrombozytopenie in Betracht gezogen werden.
  • Splenektomie kann bei portaler Hypertension oder Milzinfarkt nötig werden. Schwere Anämie kann auch durch Splenomegalie entstehen und somit kann Splenektomie der therapeutische Ansatz der Wahl in diesen Fällen sein.
  • Im Allgemeinen kann extramedulläre Hämatopoese durch Strahlungstherapie verringert werden.

Prognose

PMF ist mit einer reduzierten Lebenserwartung verbunden. Etwa 50% der PMF Patienten werden voraussichtlich mehr als fünf Jahre nach der Diagnose leben, nur etwa 20% über ein Jahrzehnt. Allerdings sollte das durchschnittliche Alter der Patienten - in der Regel wird die Erkrankung bei älteren Menschen diagnostiziert - in Betracht gezogen werden, um diese Daten zu interpretieren. Häufige Todesursachen sind Infektionen und Herz-Kreislaufversagen. Leukämische Transformation - Progression zu akuter myeloischer Leukämie, wurde ebenfalls berichtet. Die Prognose kann in Abhängigkeit von dem zugrunde liegenden genetischen Defekt variieren. Ein abnormaler Karyotyp, Neoangiogenese, schwere Anämie, Leukopenie oder Leukozytose sowie Thrombozytopenie werden als schlechte prognostische Faktoren angesehen.

Ätiologie

Hohe Inzidenzraten unter den Überlebenden der Atombombenabwürfe deuten auf Strahlung als möglichen ursächlichen Faktor hin [2], aber die genaue Ursache der Erkrankung ist unbekannt. Allerdings haben Analysen ergeben, dass bestimmte genetische Aberrationen bei PMF Patienten häufig auftreten.
Eine Mutation des Gens das für die cytoplasmatische Januskinase 2 (JAK2) codiert, kann bei etwa zwei Drittel der PMF-Patienten nachgewiesen werden. Dieses Gen befindet sich auf dem kurzen Arm von Chromosom 9 und die Mutation verursacht die Substitution von Valin für Phenylalanin an Position 617. Diese Änderung in der Aminosäuresequenz von JAK2 verändert ihre Anfälligkeit für regulatorische Mediatoren, was schließlich zu einer unkontrollierten Proliferation führt. Zu beachten ist, dass auch andere, weniger häufige Mutationen bei Betroffenen beschrieben wurden.

Manche Patienten zeigen somatische Mutationen des Gens, das für den Thrombopoietin-Rezeptor codiert. Dieses Protoonkogen wird im allgemeinen als myeloproliferatives Leukämieprotein (MPL) bezeichnet und die Mutation ruft Aktivierung des Rezeptors und anschließende Bildung von erhöhten Mengen an Megakaryozyten hervor. Diese Zellen setzen Wachstumsfaktoren frei, die an der Pathogenese der PMF beteiligt sein können [1]. Patienten, die weder MPL-, noch JAK2- Mutationen vorweisen, können einen Defekt des kodierenden Gens für Calreticulin (CALR) zeigen [3] [4]. Die Mutationen in Exon 9 des Gens sind entweder Deletionen oder Insertionen von mehreren Basenpaaren. Mutationen von JAK2, MPL und CALR wurden auch bei Patienten beobachtet, die an anderen myeloproliferativen Erkrankungen leiden, zum Beispiel essentieller Thrombozytose und Polycythaemia vera. Andere Mutationen stehen auch Zusammenhang mit PMF und werden an anderer Stelle aufgeführt [5].

Epidemiologie

Die jährliche Inzidenz von PMF beträgt weniger als 1:100.000 Einwohner [6]. Die Krankheit wird am häufigsten bei Kaukasiern, Männern und älteren Menschen diagnostiziert, nur wenige PMF Patienten sind jünger als 50 Jahre. Besonders hohe Inzidenzraten wurden bei Überlebenden der Atombombenabwürfe in Japan berichtet; Aschkenasischen Juden sind in der Regel anfälliger, myeloproliferative Malignitäten zu entwickeln [5].

Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Pathophysiologie

Die Freisetzung von Zytokinen durch Klone der Stammzellen, insbesondere durch Megakaryozyten, ist ein zentraler pathophysiologischer Prozess, der der Knochenmarkfibrose zugrunde liegt. Neben bFGF und PDGF werden transformierender Wachstumsfaktor-β (TGF-β) und vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (VEGF) produziert und verändern die Genexpression und Signalwege von Fibroblasten und Endothelzellen, sowie weiterer Zelltypen. Die Stimulation der Proliferation der Fibroblasten, die Synthese von extrazellulären Matrixkomponenten und Hemmung der Kollagenase führen zu Myelofibrose. Ferner kommt es zu einer Reduktion von Matrix-Metalloproteinase-Aktivität und Erhöhung der Konzentrationen von Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen [7]. TGF-β ist nicht nur an den oben genannten Ereignissen beteiligt, sondern induziert auch eine erhöhte Produktion von Osteoprotegerin und behindert die Proliferation von Osteoklasten und bewirkt schließlich Osteosklerose.

Neoangiogenese kann auch beobachtet werden, sie resultiert im Wesentlichen aus VEGF-Ausschüttung. Obwohl Neoangiogenese nicht als Hauptmerkmal von PMF betrachtet wird, ist sie im allgemeinen vor Einsetzen der Myelofibrose detektierbar. Im Verlauf manifestieren Symptome von Knochenmarkversagen, das heißt die Patienten werden anfällig für Infektionen, entwickeln Anämie und neigen zu Blutungen. Dieses breite Spektrum von Komplikationen ist das Ergebnis von Störungen in der Erythropoese, Leukopoese und Thrombopoese. Extramedulläre Hämatopoese kann in fortgeschrittenen Stadien der PMF beobachtet werden [8]. Dieses Verhalten wird nur von entarteten Stammzellen gezeigt, sodass dies keineswegs Defizite des Knochenmarks kompensiert. Typischerweise sind Leber und Milz betroffen, es kommt zu Hepatosplenomegalie. Jedoch können lokale Raumforderungen durch Vermehrung von entarteten Zellen auch an anderer Stelle im Körper auftreten und Kompression von Nervengewebe, Blut- oder Lymphgefäße verursachen. Die Symptome variieren mit dem betroffenen Organ und können portale Hypertension, pulmonale Hypertonie, Pleuraerguss und neurologische Defizite umfassen.

Prävention

Es gibt keine Richtlinien für die Prävention der PMF.

Zusammenfassung

Die primäre Myelofibrose (PMF) ist eine chronische myeloproliferative Erkrankung und gehört gemeinsam mit chronischer myeloischer Leukämie, essentieller Thrombozytose, Polycythaemia vera und weiteren Erkrankungen, zur Gruppe der myeloproliferativen Neoplasien [1]. Diese Störungen werden durch Transformation und anschließende Proliferation von hämatopoetischen Stammzellen charakterisiert, die eine veränderte Empfänglichkeit für regulatorische Wachstumsfaktoren zeigen. Dementsprechend werden sie als klonale hämatopoetische Malignitäten eingestuft. PMF ist eine schwere, aber auch seltene chronische myeloproliferative Krankheit.

Transformierte Stammzellklone können eine Vielzahl von Wachstumsfaktoren freisetzen, beispielsweise basischer Fibroblastenwachstumsfaktor (bFGF) und Thrombozytenwachstumsfaktor (PDGF). Dies ist die pathophysiologische Grundlage von Symptomen der PMF, wie Myelofibrose und Thrombozytose. Als Folge des veränderten Knochenmarks, können Stammzellen den Blutkreislauf und periphere Organe erreichen. Sie besiedeln anschließend diese Organe, hauptsächlich Leber und Milz, was zu extramedullärer Hämatopoese und Hepatosplenomegalie führt. Das in den letzten Jahren erworbene Wissen über die Ätiologie der Krankheit hat die Entwicklung von Medikamenten erlaubt, die eine ursächliche Therapie ermöglichen. Eine solche Behandlung lindert die Symptome und vermindert die Krankheitsprogression. Dennoch ist eine Stammzelltransplantation oft in späteren Stadien der PMF erforderlich und ist die einzige Behandlungsoption mit einem kurativen Ansatz. Dennoch reduziert die Krankheit deutlich die Lebenserwartung des Patienten und die mittlere Überlebenszeit beträgt etwa fünf Jahre.

Patientenhinweise

Primäre Myelofibrose (PMF) ist eine chronische Erkrankung, die durch überschüssige Bildung von Knochenmark- und Blutzellen, extramedulläre (außerhalb des Knochenmarks) Blutbildung und Verfaserung des Knochenmarks gekennzeichnet ist. Die Symptome, die mit der primären Myelofibrose assoziiert sind, variieren und stehen im Zusammenhang mit den Anomalien der Produktion von Blutzellen. Betroffene Personen haben häufig keine Symptome zum Zeitpunkt der Diagnose (asymptomatisch) und können für viele Jahre beschwerdefrei bleiben. Müdigkeit, Fieber, häufige Infektionen, blasse Haut, Nachtschweiß und unerklärlicher Gewichtsverlust entwickeln sich im Verlauf der Krankheit. Eine vergrößerte Milz ist ein häufiger Befund. Eine vergrößerte Leber kann ebenfalls auftreten. Die zugrunde liegende Ursache der primären Myelofibrose ist unbekannt. Etwa ein Drittel der Menschen mit PMF haben eine Mutation des JAK2-Gens. Da die Ausprägung der PMF sehr unterschiedlich sein kann, reichen die Therapieoptionen von "Beobachten und Abwarten" über verschiedene medikamentöse Therapien bin zur Knochenmarkstransplantation.

Quellen

Artikel

  1. Lataillade JJ, Pierre-Louis O, Hasselbalch HC, et al. Does primary myelofibrosis involve a defective stem cell niche? From concept to evidence. Blood. 2008; 112(8):3026-3035.
  2. Anderson RE, Hoshino T, Yamamoto T. Myelofibrosis with Myeloid Metaplasia in Survivors of the Atomic Bomb in Hiroshima. Annals of internal medicine. 1964; 60:1-18.
  3. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al. Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. The New England journal of medicine. 2013; 369(25):2379-2390.
  4. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ, et al. Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. The New England journal of medicine. 2013; 369(25):2391-2405.
  5. Jones AV, Cross NC. Inherited predisposition to myeloproliferative neoplasms. Therapeutic advances in hematology. 2013; 4(4):237-253.
  6. Kutti J, Ridell B. Epidemiology of the myeloproliferative disorders: essential thrombocythaemia, polycythaemia vera and idiopathic myelofibrosis. Pathologie-biologie. 2001; 49(2):164-166.
  7. Agarwal A, Morrone K, Bartenstein M, Zhao ZJ, Verma A, Goel S. Bone marrow fibrosis in primary myelofibrosis: pathogenic mechanisms and the role of TGF-beta. Stem cell investigation. 2016; 3:5.
  8. Prakash S, Hoffman R, Barouk S, Wang YL, Knowles DM, Orazi A. Splenic extramedullary hematopoietic proliferation in Philadelphia chromosome-negative myeloproliferative neoplasms: heterogeneous morphology and cytological composition. Mod Pathol. 2012; 25(6):815-827.
  9. Cvetković ZP, Cvetković BR, Celeketić D, Milenković D, Perunicić-Peković G. Bilateral ureteral obstruction due to primary myelofibrosis caused hyperuricaemia. Acta chirurgica Iugoslavica. 2010; 57(2):79-83.
  10. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. Efficacy, safety, and survival with ruxolitinib in patients with myelofibrosis: results of a median 3-year follow-up of COMFORT-I. Haematologica. 2015; 100(4):479-488.

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Zuletzt aktualisiert: 2018-06-21 14:16