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Progressive familiäre intrahepatische Cholestase

Fortschreitende familiäre leberbedingte Gallenstauungprogrediente familiäre intrahepatische Cholestase; Bylersyndrom 1

Die Diagnose progressive familiäre intrahepatische Cholestase (PFIC) wird bei Vorliegen bestimmter Erbkrankheiten gestellt, die mit Störungen der Gallensekretion in die Gallenkanälchen der Leber einhergehen. PFIC Typ 1 bis 4 unterscheiden sich hinsichtlich des kausalen Gendefekts, werden aber alle autosomal rezessiv vererbt und stellen sich klinisch ähnlich dar. Eine kausale Therapie ist nicht verfügbar und ein Großteil der Patienten kann nur durch eine Lebertransplantation stabilisiert werden.

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Symptome

Die Erstvorstellung erfolgt in der Regel im Kindesalter, und bei Patienten, die an PFIC Typ 1, 2 oder 4 leiden, bereits innerhalb der ersten Lebensmonate [1] [2]. Der Vorstellungsgrund ist meist chronischer Ikterus und generalisierter Pruritus. Bei Betroffenen ist zudem eine deutliche Wachstumsverzögerung festzustellen, und Eltern berichten unter Umständen über Verdauungsprobleme, die auf einer Malabsorption beruhen. Diarrhoe und Symptome eines Mangels an fettlöslichen Vitaminen (z.B. Rachitis, Blutungsneigung) werden oft beschrieben [3] [4]. Wenngleich die Intensität der Symptome schwanken kann, so ist doch eine generelle Tendenz zur Verschlechterung erkennbar [5].

In der Allgemeinuntersuchung kann eine Hepatomegalie diagnostiziert werden. Im Laufe der Zeit können Patienten Gallensteine entwickeln, die sonographisch darstellbar sind. PFIC-Patienten sind zudem für portale Hypertension und maligne Tumore wie hepatozelluläre Karzinome prädisponiert [6]. Langfristig besteht ein hohes Risiko für Leberfibrose, Zirrhose und Leberversagen [7].

Extrahepatische Symptome sind zu erwarten, wenn das mutierte Gen auch in anderen Geweben exprimiert wird. Erwähnenswert ist dabei das erhöhte Risiko für Pankreasinsuffizienz und Pankreatitis bei Patienten, die an PFIC Typ 1 oder 2 leiden. Auch mit Pneumonie und Hörverlust muss gerechnet werden [3].

Kleinwuchs
  • Zusätzliche Symptome sind Kleinwuchs, Schallempfindungs-Schwerhörigkeit, wässrige Diarrhoe, Pankreatitis, erhöhte Elektrolytkonzentration im Schweiß und Lebersteatose.[orpha.net]
Pruritus
  • Text Einleitung: Die PFIC imponiert klinisch v.a. durch einen ausgeprägten Pruritus, der für den Patienten eine enorme psychische Belastung darstellt.[egms.de]
  • Bei einigen Patienten mit PFIC1 oder PFIC2 kann durch Umleitung der Galle (biliary diversion ) der Pruritus gemildert und das Fortschreiten der Krankheit verlangsamt werden.[orpha.net]
  • Der Vorstellungsgrund ist meist chronischer Ikterus und generalisierter Pruritus.[symptoma.com]
  • Darüber hinaus wurde ein positiver Trend in der Reduktion von Pruritus (Juckreiz) belegt, der bei nahezu jeder Lebererkrankung auftritt.[sharedeals.de]
Ikterus
  • Der Vorstellungsgrund ist meist chronischer Ikterus und generalisierter Pruritus.[symptoma.com]
  • Hauptsächliche klinische Symptome sind Cholestase, Pruritus und Ikterus. Die Aktivität der Gamma-Glutamyl-Transpeptidase (GGT) im Serum ist bei Patienten mit PFIC1 und PFIC2 normal und bei Patienten mit PFIC3 erhöht.[orpha.net]
Hepatomegalie
  • In der Allgemeinuntersuchung kann eine Hepatomegalie diagnostiziert werden. Im Laufe der Zeit können Patienten Gallensteine entwickeln, die sonographisch darstellbar sind.[symptoma.com]
Diarrhoe
  • Zusätzliche Symptome sind Kleinwuchs, Schallempfindungs-Schwerhörigkeit, wässrige Diarrhoe, Pankreatitis, erhöhte Elektrolytkonzentration im Schweiß und Lebersteatose.[orpha.net]
  • Diarrhoe und Symptome eines Mangels an fettlöslichen Vitaminen (z.B. Rachitis, Blutungsneigung) werden oft beschrieben. Wenngleich die Intensität der Symptome schwanken kann, so ist doch eine generelle Tendenz zur Verschlechterung erkennbar.[symptoma.com]

Diagnostik

Entsprechende Nachforschungen zeigen oft, dass Cholestase und Ikterus auch in früheren Generationen aufgetreten sind. Eine Krankengeschichte der Familie, die Tod im Kindesalter aufgrund von Leberversagen beinhaltet, weist ebenfalls auf eine genetische Komponente hin. Blutsverwandtschaft in der Familie ist nicht selten [2].

Blutuntersuchungen werden durchgeführt, um den Zustand der Leber und die Stoffwechsellage zu beurteilen. Folgende Befunde sind charakteristisch für PFIC [8]:

  • Die Serumkonzentration der Gallensäuren liegt über dem Referenzbereich.
  • Die Serumkonzentration der γ-Glutamyltransferase ist typabhängig unverändert (PFIC Typen 3 und 4) oder erhöht (PFIC Typen 1 und 2) [1] [2]. Der Referenzbereich für Neonaten wird mit 150 ± 100 IU/l angegeben [9].
  • Die Konzentrationen der Leberenzyme Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase können, müssen aber nicht erhöht sein [3] [7].
  • Der Serumcholesterolspiegel ist gewöhnlich normal.

Eine Leberbiopsie kann unter Ultraschallkontrolle durchgeführt werden. Die histopathologische Untersuchung der Gewebeproben bestätigt das Vorliegen einer kanalikulären Cholestase und einer progressiven Fibrose. Eine Gallengangsproliferation ist bei PFIC-Patienten nicht zu erwarten [5] [8]. Anomalien des Gallengangsystems ließen sich auch durch Cholangiographie darstellen, aber entsprechende Untersuchungen bleiben gewöhnlich ohne besonderen Befund.

Aufgrund der Variabilität der Gendefekte, die zu PFIC führen können, ist es empfehlenswert, genetischen Analysen immunhistochemische Untersuchungen voranzustellen. Eine Anfärbung der Gallensalzexportpumpe BSEP und des multidrug resistance Transporters MDR3 dient dabei nicht nur der Differenzierung einzelner PFIC Typen, sondern auch dem Ausschluss anderer Ursachen einer Cholestase [1] [10]. Eine Analyse der Gallenflüssigkeit kann den Verdacht auf einen bestimmten Gendefekt weiter erhärten [8]. Die Identifikation der zugrunde liegenden Mutation hat nicht nur prognostische Relevanz, sondern ist auch für gezielte Untersuchungen von Familienmitgliedern erforderlich. Das schließt die Pränataldiagnostik ein.

Therapie

  • Beim Typ 3 kann außerdem eine Therapie mit Ursodesoxycholsäure erfolgreich sein. 6 Prognose Ohne Transplantation ist die Prognose sehr schlecht.[flexikon.doccheck.com]
  • Management und Behandlung Um einem Leberschaden vorzubeugen, soll bei allen Patienten eine Therapie mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) begonnen werden.[orpha.net]
  • Eine kausale Therapie ist nicht verfügbar und ein Großteil der Patienten kann nur durch eine Lebertransplantation stabilisiert werden.[symptoma.com]

Prognose

  • Beim Typ 3 kann außerdem eine Therapie mit Ursodesoxycholsäure erfolgreich sein. 6 Prognose Ohne Transplantation ist die Prognose sehr schlecht.[flexikon.doccheck.com]
  • Prognose Vor Erreichen des Erwachsenenalters entwickeln die PFIC-Patienten in der Regel eine Leberfibrose mit terminaler Leberinsuffizienz.[orpha.net]
  • Ohne Lebertransplantation ist die Prognose allerdings schlecht: Nur wenige Kinder erreichen das Alter von zehn Jahren. Dieser Artikel behandelt ein Gesundheitsthema. Er dient nicht der Selbstdiagnose und ersetzt keine Arztdiagnose.[de.wikipedia.org]

Epidemiologie

  • Zusammenfassung Epidemiologie Die Schätzungen der Prävalenz bei Geburt liegen zwischen 1:50.000 und 1:100.000.[orpha.net]
Geschlechtsverteilung
Altersverteilung

Quellen

Artikel

  1. Jacquemin E. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012; 36 Suppl 1:S26-35.
  2. Sambrotta M, Strautnieks S, Papouli E, et al. Mutations in TJP2 cause progressive cholestatic liver disease. Nat Genet. 2014; 46(4):326-328.
  3. Pawlikowska L, Strautnieks S, Jankowska I, et al. Differences in presentation and progression between severe FIC1 and BSEP deficiencies. J Hepatol. 2010; 53(1):170-178.
  4. Nakanishi Y, Saxena R. Pathophysiology and Diseases of the Proximal Pathways of the Biliary System. Arch Pathol Lab Med. 2015; 139(7):858-866.
  5. Mehl A, Bohorquez H, Serrano MS, Galliano G, Reichman TW. Liver transplantation and the management of progressive familial intrahepatic cholestasis in children. World J Transplant. 2016; 6(2):278-290.
  6. Amer S, Hajira A. A Comprehensive Review of Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis (PFIC): Genetic Disorders of Hepatocanalicular Transporters. Gastroenterology Res. 2014; 7(2):39-43.
  7. Srivastava A. Progressive familial intrahepatic cholestasis. J Clin Exp Hepatol. 2014; 4(1):25-36.
  8. Hori T, Nguyen JH, Uemoto S. Progressive familial intrahepatic cholestasis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2010; 9(6):570-578.
  9. Kim DB, Lim G, Oh KW. Determination of reference range of gamma glutamyl transferase in the neonatal intensive care unit. J Matern Fetal Neonatal Med. 2016:1-3.
  10. El-Guindi MA, Sira MM, Hussein MH, Ehsan NA, Elsheikh NM. Hepatic immunohistochemistry of bile transporters in progressive familial intrahepatic cholestasis. Ann Hepatol. 2016; 15(2):222-229.

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Zuletzt aktualisiert: 2018-06-21 12:47