Obwohl der kausale Gendefekt angeboren ist, manifestieren sich SZA3-assoziierte Symptome oft erst um das 40. Lebensjahr. Ausnahmen wurden jedoch wiederholt beschrieben und selten kann die SZA3 schon beim pädiatrischen Patienten oder erst im hohen Lebensalter auftreten [1]. Die Heterogenität beschränkt sich jedoch nicht nur auf das Alter der Patienten beim Auftreten erster Symptome, sondern auch auf die Symptome selbst sowie deren Entwicklung. Entsprechend werden drei Subtypen der SZA3 unterschieden [2]:

• Subtyp 1 - "Typ Joseph" - wird in der Regel schon vor oder während des dritten Lebensjahrzehnts auffällig und verläuft schnell progressiv. Leitsymptome sind eine zerebelläre Ataxie, eine zunehmende externe Ophthalmoplegie, Störungen der pyramidalen und extrapyramidalen Bahnen, d.h. Steifheit und Spastizität bzw. Tremor, Bradykinesie und Dystonie [3]. Die Ophthalmoplegie bedingt eine Diplopie, die nicht selten der Grund der Erstvorstellung ist.
• Subtyp 2 - "Typ Thomas" - zeigt sich erst später, um das 40. Lebensjahr, und schreitet weniger schnell voran. Während auch hier eine zerebelläre Ataxie und externe Ophthalmoplegie festzustellen ist, sind pyramidale und extrapyramidale Zeichen meist nur schwach oder gar nicht vorhanden. Nach fünf bis zehn Jahren kann sich dieser Subtyp zum Subtyp 1 oder 3 wandeln.
• Subtyp 3 - "Typ Machado" - setzt noch später ein. Betroffene zeigen neben einer zerebellären Ataxie und externen Ophthalmoplegie kommt es hier zur peripheren Neuropathie und Muskelatrophie.

In neuerer Literatur wird zudem ein Subtyp 4 beschrieben, der mit einem Parkinsonismus einhergeht, und ein Subtyp 5, der sehr selten auftritt und durch eine spastische Paraplegie gekennzeichnet ist [2]. Am häufigsten ist Subtyp 2 anzutreffen.

Darüber hinaus treten unabhängig vom Subtyp weitere Symptome auf, zum Beispiel das Restless-Legs-Syndrom und ein Gewichtsverlust. Einige SZA3-Patienten leiden zudem an Schlafstörungen [4]. Manchmal werden auch Verhaltensauffälligkeiten und eine leichte kognitive Störung bemerkt. Langfristig stellen sich außerdem eine Dysarthrie und Dysphagie ein und die Patienten sind kaum noch in der Lage, Schleim und Fremdkörper abzuhusten.

• Ataxie

  Die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SZA3) ist auch unter dem Namen Machado-Joseph-Krankheit bekannt und ist die häufigste Variante der spinozerebelläre Ataxie. [symptoma.com]

  Die Spinocerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) oder Machado-Joseph-Disease (MJD) äußert sich durch eine cerebelläre Ataxie und Pyramidenbahnzeichen (Typ II), variabel vergesellschaftet mit einem dyston-rigiden extrapyramidalen Syndrom (Typ I) oder einer peripheren [mgz-muenchen.de]

  Spastik Später Beginn: Ataxie u. [humangenetik.gwdg.de]

• Nystagmus

  CA unbekannt SCA10 36 (12-45) Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus Epilepsie CA unbekannt SCA11 25 (15-43) Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus Muskeleigenreflexe gesteigert Normale Lebenserwartung CA unbekannt SCA12 35 (8-55) Ataxie, Nystagmus Tremor CA Globale Atrophie [humangenetik.gwdg.de]

  erste motor Neuron Typ 4 40-70 Typ 5 ü. 25 J Rein zerebellär Typ 6 50-60 Downbeat Nystagmus, Lagerungsschwindel Typ 7 20 J Makuladegeneration, langsamer Nystagmus, erste motor Neuron Typ 8 39 Normal Horizontaler Nystagmus Typ 10 36 9 J Ataxia, Tremor [slideplayer.org]

  Zudem bestehen Augenbewegungsstörungen (Nystagmus) und eine veränderte Aussprache (Dysarthrie). Je nach Untergruppe können weitere klinische Merkmale hinzukommen. Die Symptome nehmen im Krankheitsverlauf zu. [humangenetik.uniklinikum-jena.de]

  Des Weiteren bestehen eine veränderte Sprachmelodie (Dysarthrie) und Augenbewegungsstörungen (Nystagmus). [neurologie.uni-goettingen.de]

  Strupp M, Schuler O, Krafczyk S et al (2003) Treatment of downbeat nystagmus with 3,4-diaminopyridine: a placebo-controlled study. Neurology 61:165–170 PubMed CrossRef 14. [springermedizin.de]

• Diplopie

  Die Ophthalmoplegie bedingt eine Diplopie, die nicht selten der Grund der Erstvorstellung ist. Subtyp 2 - "Typ Thomas" - zeigt sich erst später, um das 40. Lebensjahr, und schreitet weniger schnell voran. [symptoma.com]

Da es sich bei der SZA3 um eine autosomal dominant vererbte Erkrankung handelt, kommt der familiären Anamnese eine besondere Bedeutung zu. Dabei ist zu beachten, dass innerhalb einer Familie durchaus unterschiedliche Subtypen der Machado-Joseph-Krankheit auftreten können. Im Einzelfall gilt die Identifikation des kausalen Defekts im Gen ATXN3 als beweisend [5]. Dieses Gen codiert für ein deubiquitinierendes Enzym, das in multiple Stoffwechselprozesse involviert ist.

Die progressive Atrophie von Hirnstrukturen lässt sich mit Hilfe der Magnetresonanztomographie gut darstellen und auch verfolgen. Entsprechend der großen klinischen Variabilität ist auch das Ausmaß und die Lokalisation der Hirnatrophie ganz unterschiedlich, konzentriert sich jedoch in der Regel um das Kleinhirn. In den meisten Fällen ist eine Dilatation des vierten Hirnventrikels zu erkennen [5].

Mit zunehmendem Fortschreiten der Erkrankung kommt es zu einer signifikanten Abnahme des Orientierungssinns und starken Wahrnehmungsstörungen. 5 Therapie Es existiert zur Zeit (2013) keine Therapie gegen die MJD. [flexikon.doccheck.com]

Smita Saxena vom Institut für Zellbiologie der Universität Bern einen zellulären Mechanismus entdeckt, der zur Degeneration dieser Purkinje-Zellen beiträgt und damit einen vielversprechenden Ansatz zur Entwicklung einer Therapie bietet. [laborpraxis.vogel.de]

Die Krankheit ist genetisch bedingt und es steht bis heute keine kausale Therapie zur Verfügung. Die mittlere Überlebenszeit nach Erstmanifestation beträgt etwa 40 Jahre. [symptoma.com]

[…] langsam progrediente Symptomatik Gehunfähigkeit nach Jahre Bettlägerigkeit Demenz frühere Manifestationsalter – schlechter Prognose 22 Danke für Ihre Aufmerksamkeit [slideplayer.org]

Prognose: Unter L-DOPA Therapie ist die Lebenserwartung kaum reduziert. Die tiefe Hirnstimulation ermöglicht eine Verbesserung der Lebensqualität. [de.wikibooks.org]

Ätiologie Bisher wurden 28 Mutationen identifiziert, die häufig durch CAG-Basentriplett-Wiederholungen (wie bei Chorea major Huntington ) die Pathologie bedingen. [amboss.miamed.de]

Überlappung mit dem psychiatrischen Krankheitsbild des alkoholbedingten K ORSAKOW -Syndrom s mit gleicher Ätiologie und der Trias Amnesie, Desorientierung, Konfabulation. [de.wikibooks.org]

Epidemiologie Manifestation: Zwischen 30. und 50. Lebensjahr Wenn nicht anders angegeben, beziehen sich die epidemiologischen Daten auf Deutschland. [amboss.miamed.de]

Epidemiologie: (65 Jahre; 50-77): 1.9-3.0/100.000, 61% Männlich, Alter ist derzeit einziger Risikofaktor. Zählt zur Gruppe der Parkinson plus Erkrankungen (zusammen mit MSA, CBD) Makro: Hirngewicht nahezu normal. [de.wikibooks.org]

Die Vererbung folgt dem autosomal-dominanten Erbgang. 3 Pathophysiologie Im Verlauf der MJD kommt es zu einem konstanten Untergang an Purkinjezellen. [flexikon.doccheck.com]

Methode: Fragmentlängenanalyse Material: DNA oder EDTA-Blut (3-5 ml) Dauer: ca. 1 Woche Pathophysiologie und Genetik: Die Spinozerebellären Ataxien stellen eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe von Erkrankungen dar, bei denen eine Degeneration [humangenetik.uniklinikum-jena.de]

1. Bettencourt C, Lima M. Machado-Joseph Disease: from first descriptions to new perspectives. Orphanet J Rare Dis. 2011; 6:35.
2. Costa Mdo C, Paulson HL. Toward understanding Machado-Joseph disease. Prog Neurobiol. 2012; 97(2):239-257.
3. Bonnet C, Apartis E, Anheim M, et al. Tremor-spectrum in spinocerebellar ataxia type 3. J Neurol. 2012; 259(11):2460-2470.
4. Pedroso JL, Braga-Neto P, Martinez AR, et al. Sleep disorders in Machado-Joseph disease. Curr Opin Psychiatry. 2016; 29(6):402-408.
5. Paulson H. Spinocerebellar Ataxia Type 3. In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., eds. GeneReviews(R). Seattle (WA): University of Washington, Seattle.